Oktober 2015

Stellungnahme zur Nutzenbewertung nach § 35a SGB V und Kosten-Nutzen-Bewertung nach § 35b SGB

 

Datum: 06. Oktober 2015
Stellungnahme zu: Lomitapid/Lojuxta®
Stellungnahme von:
Ulrich Laufs
Klinik für Innere Medizin III; Kardiologie, Angiologie und Internistische Intensivmedizin, Universitätsklinikum des Saarlandes; 66421 Homburg / Saar

Winfried März
Klinisches Institut für Medizinische und Chemische Labordiagnostik, Medizinische Universität Graz und Medizinische Klinik V (Nephrologie, Hypertensiologie, Rheumatologie, Endokrinologie und Diabetologie),
Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg

Thomas Meinertz
Klinikum Stephansplatz, Alte Oberpostdirektion, Stephansplatz 3, 20354 Hamburg

für die

D-A-CH-Gesellschaft Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen e.V.
Geschäftsstelle: Schulterblatt 120, 20357 Hamburg
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Kausale Bedeutung des LDL-Cholesterin für die Pathogenese der Atherosklerose


Hintergrund
In der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Lomitapid gemäß §35a SGB V vom 10. September 2015 führt das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG) an, der Hersteller von Lomitapid (Aegerion Pharmaceuticals, Cambridge MA, USA) habe für den Endpunkt LDL-Cholesterin nicht nachgewiesen, dass dessen Senkung „in der vorliegenden Konstellation“ einen validen Surrogatendpunkt für die kardiovaskuläre Risikoreduktion darstelle; die „Validität des Endpunktes LDL-C“ sei „unklar“.


Es fehle insbesondere der Nachweis, dass für die vorliegende Konstellation (lipidsenkende Vor- und Begleitbehandlung, Ausgangswerte vor Lomitapidbehandlung) das beobachtete Ausmaß der absoluten oder relativen Senkung des LDL-C-Wertes mit ausreichender Sicherheit zu einer langfristigen Risikoreduktion für kardiovaskuläre Ereignisse führe. Der Hersteller von Lomitapid habe „nicht nachgewiesen, dass eine Senkung (des LDL-Cholesterins) in der vorliegenden Konstellation einen validen Surrogatendpunkt für die kardiovaskuläre Risikoreduktion“ darstelle.

 

Stellungnahme

 

Validität im Blut messbarer Kenngrößen als Surrogate für klinische Endpunkte
Grundsätzlich können im Blut messbare biologische Marker den Verlauf von Erkrankungen darstellen. Im Blut zirkulierende Proteine sind in einer Vielzahl von Therapiesituationen die Zielstruktur für die klinische Wirkung von Pharmazeutika. [1, 2] Folgerichtig anerkennt der Gemeinsame Bundesausschuss in seinen Beschlüssen über die Änderung der Arzneimittelrichtlinien zum Einsatz von  Telaprevir [3], Boceprevir [4], Simeprevir [5] und Sofosbuvir [6] die Hepatitis C-Viruslast als Surrogat für Heilung einer HCV-Infektion.

 

Validität des Endpunkts LDL-Cholesterin

Dem IQWIG erscheint die Validität des Endpunkts LDL-Cholesterin in einer „vorliegenden Konstellation (lipidsenkende Vor- und Begleitbehandlung, Ausgangswerte vor Lomitapidbehandlung)“ „unklar“, stellt die Validität dieses Endpunkts jedoch grundsätzlich nicht (mehr [7]) in Frage. Völlig unabhängig davon, ob diese Bewertung tatsächlich zutrifft, begäbe sich das Institut auch mit allgemeinen Einwendungen gegen die Validität des Endpunkts LDL-Cholesterin in sonderlichem Widerspruch zum breiten internationalen Konsens von Fachgesellschaften und Behörden. Denn an der unmittelbaren, kausalen Beziehung zwischen der Konzentration des LDL-Cholesterins und dem künftigen Eintritt schwerer, auch letaler kardiovaskulärer Ereignisse bestehen keine begründbaren Zweifel.


Die Amerikanische Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) sowie dessen Center for Food Safety and Applied Nutrition sehen das  LDL-Cholesterin als valides Surrogat für kardiovaskuläre Erkrankungen und den  Zusammenhang zwischen LDL-C-Senkung und kardiovaskulärer Ereignisse an. [8-10]


Die den Standards des Institute of Medicine [11] folgende nordamerikanische „Leitlinie zur Absenkung kardiovaskulären Risikos durch Behandlung des Cholesterins“ [12] folgert hierzu: „These studies […] establish a central, causal role of atherogenic cholesterol-containing lipoprotein particles, particularly LDL, in the genesis of coronary heart disease and atherosclerotic cardiovascular disease“.


Die ursächliche Verbindung von LDL-Cholesterin und kardiovaskulären Ereignissen wird gestützt durch die Kohärenz von Befunden aus den folgenden unabhängigen Forschungsbereichen:

  1. die Gesamtheit der experimentellen Untersuchungen zur molekularen und zellulären Pathogenese der Atherosklerose seit Rudolph Virchow im 19. Jahrhundert [13];
  2. die Ergebnisse prospektiver epidemiologischer Kohortenstudien [14-16];
  3. die multipel nachgewiesenen Beziehungen zwischen monogenen (familiäre Hypercholesterinämie) [17-20], und polygenen (polygene Hypercholesterinämie) [21] Effektoren des LDL-Cholesterins und künftigen kardiovaskulären Ereignissen;
  4. die Ergebnisse von Interventionsstudien zur Cholesterinsenkung mit Hemmstoffen der HMG-CoA-Reduktase (Statine) [22, 23]
  5. und die Verminderung von kardiovaskulären Ereignissen durch Maßnahmen, die nicht auf einer Hemmung der HMG-CoA-Reduktase beruhen.[15, 24]

 

Einen überzeugenden Beweis für die ursächliche Rolle der LDL bei der Entstehung von Atherosklerose liefert die familiäre Hypercholesterinämie, eine angeborene Störung im Stoffwechsel der LDL. Bei den Betroffenen ist, zumeist aufgrund von Defekten des LDL-Rezeptors, der Abbau der LDL gestört, es entwickelt sich auch dann frühzeitig eine Atherosklerose, auch wenn keine anderen Risikofaktoren vorliegen.[17-20]


Bei unbehandelten Patienten mit der homozygoten Ausprägung der familiären Hypercholesterinämie treten die ersten kardiovaskulären Ereignisse in der ersten oder zweiten Lebensdekade auf. Todesfälle in der frühen Kindheit sind berichtet. Patienten mit besonders schweren Defekten des LDL-Rezeptors überleben selten das zweite Lebensjahrzehnt. [19, 25-28]


Aktuelle Studien zu polygenen Effektoren des LDL-Cholesterins bestätigen dessen ursächlichen Zusammenhang mit kardiovaskulären Erkrankungen auch für niedrigere Konzentrationen des LDL-Cholesterins; sie bedienen sich der Strategie der Mendelschen Randomisierung. [29, 30] Genetische Varianten, die die Konzentration des LDL-Cholesterins beeinflussen, korrelieren in erwartetem Ausmaß direkt mit dem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. [21, 31-33] Genetisch bedingt niedriges LDL-Cholesterin (als Folge von Mutationen des Enzyms Proprotein Konvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 Serin Protease) ist andererseits mit einer im Vergleich zur der allgemeinen Bevölkerung deutlich niedrigeren  Ereignisrate assoziiert.[34]


In Interventionsstudien geht die Senkung des LDL-Cholesterins mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern mit einer verminderten Inzidenzrate kardiovaskulärer Ereignisse einher. [22, 35, 36] Die Meta-Analyse der Cholesterol Treatment Trialists´ (CCT) Collaboration kommt zu dem Ergebnis, dass die Absenkung des LDL-Cholesterins um 1,0 mmol/L (etwa 39 mg/dL) zu einer Absenkung klinischer Endpunkte wie Gesamtmortalität (um 12 Prozent), Koronarmortalität (um 19 Prozent) und nicht-tödliche Herzinfarkte (um 22 Prozent) führt. [22] Es besteht eine enge Beziehung zwischen der Höhe des Ausgangs-Cholesterins und der absoluten Absenkung des LDL-Cholesterins mit der absoluten Zahl reduzierter kardiovaskulärer Ereignisse. Daher profitieren insbesondere Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie von einer LDL-Cholesterin Senkung. Die klinischen Effekte der Absenkung des LDL-Cholesterins ohne Statine sind mit den Effekten der Statintherapie konsistent.[15, 24, 37] Eine aktuelle Meta-Analyse auf der Grundlage von 40.000 individuellen Datensätzen von Boekholdt et al.[38] ergänzt diese Befunde um die wichtige Beobachtung, dass die Korrelation zwischen Absenkung des LDL-Cholesterins und Risiko auch für Konzentrationen deutlich unter 70 mg/dl, dem derzeit akzeptierten niedrigsten Therapieziel, valide ist.


Die vor einem Jahrzehnt vom Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen formulierte Aussage „Aus den vorliegenden Langzeitinterventionsstudien mit verschiedenen Statinwirkstoffen lässt sich nicht ableiten, dass das Ausmaß der LDL-Cholesterin Senkung geeignet ist, den Nutzen hinsichtlich patientenrelevanter Endpunkte generell zu belegen oder zu quantifizieren“ [7] ist damit als wissenschaftlich überholt zu betrachten. [36] Analog zu der Hepatitis-C-Viruslast handelt es sich bei LDL-C um ein kausales Therapieziel zur Verhinderung atherosklerotischer Erkrankungen (Herzinfarkt, Tod).


LDL-Cholesterin als Surrogatparameter bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie
In seiner Nutzenbewertung argumentiert das IQWIG, der Hersteller von Lomitapid habe den Nachweis nicht erbringen können, dass „für die vorliegende Konstellation (lipidsenkende Vor- und Begleitbehandlung, Ausgangswerte vor Lomitapidbehandlung) das beobachtete Ausmaß der absoluten oder relativen Senkung des LDL-C-Wertes mit ausreichender Sicherheit zu einer langfristigen Risikoreduktion für kardiovaskuläre Ereignisse“ führe. Der Hersteller habe ferner nicht nachgewiesen, dass eine Senkung des LDL-Cholesterins in der vorliegenden Konstellation einen validen Surrogatendpunkt für die kardiovaskuläre Risikoreduktion darstellt.


Es ist belegt und plausibel, dass die Wirksamkeit von Lomitapid durch eine parallele Behandlung mit LDL-Apherese nicht beeinflusst wird. [39]  Gerade bei homozygoter FH besteht eine Korrelation zwischen LDL-Cholesterin und klinischem Phänotyp. Unabhängig vom zugrunde liegenden genetischen Defekt hängt die klinische Schwere der Erkrankung von der funktionellen Restaktivität der LDL-Rezeptoren ab. Sie kann auf der Grundlage funktioneller Untersuchungen an kultivierten Fibroblasten der Patienten in „negativ“ (kleiner 2 Prozent Restaktivität) und „defizient“ (2 bis 25 Prozent Restaktivität) eingeteilt werden.[40] Bei völligem Fehlen einer residualen Funktion von LDL-R („negativ“) ist das LDL-Cholesterin höher und die Prognose der Patienten schlechter als bei erhaltener Restfunktion („defizient“). [25, 41, 42] Es ist bekannt, dass die Senkung des LDL-Cholesterins auch bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie zur Reduktion der Sterblichkeit führt. [27]


Die Argumentation des IQWIG impliziert, dass für die Zuerkennung eines Zusatznutzens unter anderem der Nachweis zu führen sei, dass die Anwendung Lomitapid als Ergänzung zu anderen therapeutischen Maßnahmen die Inzidenzrate kardiovaskulärer Ereignisse, etwa in einer Placebo-kontrollierten, randomisierten Studie, reduziert. Diese Forderung ist vor dem Hintergrund der aktuellen Kenntnisse über die homozygote familiäre Hypercholesterinämie unethisch und unbillig. Ihre Umsetzung käme einem Eingriff in das Grundrecht auf körperliche Unversehrtheit aus Art. 2 Abs. 2 Satz 1 GG gleich. Denn aufgrund der erdrückenden klinischen und biologischen Evidenz für die kausale Rolle der LDL bei der Entwicklung der Atherosklerose im allgemeinen und der klinischen Schwere der homozygoten Form der familiären Hypercholesterinämie verbietet sich ein Vergleich von Lomitapid und Placebo a priori. Die bekanntermaßen geringe Prävalenzrate der homozygoten Form der familiären Hypercholesterinämie hat zur Folge, dass eine solche Untersuchung offensichtlich viele Jahre in Anspruch nehmen würde. Den Umständen nach ist daher damit zu rechnen, dass in dieser Zeitspanne vielen Patienten die Behandlung mit Lomitapid vorenthalten sein wird, mit fatalen Folgen. Die Beurteilung des Wirkstoffs Lomitapid durch das IQWIG steht damit den Interessen Betroffener in Bezug auf ihre Gesundheit und ihr Überleben schon alleine aus diesen Gründen in unannehmbarer Weise entgegen.


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6.    Gemeinsamer Bundesausschuss (2014): Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V - Sofosbuvir.
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