Angeborene Fettstoffwechselstörungen

Das Studium angeborener Störungen hat unser heutiges Bild vom Lipoproteinstoffwechsel im Blut wesentlich beeinflusst. Viele Störungen des Fettstoffwechsels können auf Varianten von Rezeptoren, Apolipoproteinen, Enzymen, Transferfaktoren und zellulären Cholesterintransportern zurückgeführt werden; andere Formen der Dyslipoproteinämien werden bisher nur unzureichend verstanden.

Klinisch besonders bedeutsam sind die familiäre Hypercholesterinämie (FH; auch autosomal dominante Hypercholesterinämie, ADH) und die familiäre kombinierte Hyperlipoproteinämie (FKHL). Die FH besitzt eine Prävalenz von 1:300. Sie ist meist auf Mutationen des LDL-Rezeptors, seltener auf Mutationen der Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) oder des Apolipoprotein (Apo) B zurückzuführen. Sie führt zu frühzeitiger Atherosklerose.
Die rechtzeitige Diagnose der FH und wirksame Behandlungsansätze machen es heute möglich, die Prognose der Betroffenen deutlich zu verbessern. Die FKHL ist mit einer Prävalenz von 1:100 eine häufige Form der primären HLP. Rund 10 Prozent der Patienten mit Myokardinfarkt haben eine FKHL. Die Pathogenese ist unklar. Häufig findet man gleichzeitig ein metabolisches Syndrom und kleine, dichte LDL. Weil diagnostische Marker bislang fehlen, kann die Diagnose nur durch eine Familienuntersuchung gestellt werden.

Weitere monogene HLP betreffen den Abbau der Chylomikronen (familiäre Chylomikronämie) und den Abbau der remnants triglyzeridreicher Lipoproteine (Typ III Hyperlipoproteinämie), Mangel an hepatischer Lipase. Im Stoffwechsel der HDL kann eine Vielzahl von erblichen Störungen auftreten, die deren Biosynthese, Reifung und Umbau beinträchtigen. Die atherogene Wirkung dieser Defekte ist unterschiedlich, was auch die hohe Komplexität des HDL-Stoffwechsels belegt. Während FH und FKHL gut medikamentös und in erster Linie mit Statinen zu behandeln sind, besteht weiterer Forschungsbedarf zur Optimierung der Behandlung anderer primärer HLP.

Die angeborenen Störungen des Lipoproteinstoffwechsels, allen voran die familiäre Hypercholesterinämie (FH, auch autosomal dominante Hypercholesterinämie, ADH) liefern direkte Beweise für die ursächliche Beteiligung erhöhter Cholesterinkonzentrationen an der Entstehung der Atherosklerose und ihrer lebensbedrohlichen Folgen. Ihre Erforschung hat darüber hinaus wichtige Einsichten in die Biochemie und Pathobiochemie des Lipoproteinstoffwechsels gezeitigt.

In der Praxis ist es wichtig, die selteneren primären, monogenetisch bedingten Fettstoffwechselstörungen von der heterogenen Gruppe komplexer Störungen zu trennen, bei denen es entweder durch Wechselwirkung wenig penetranter genetischer Prädispositionen mit Lebensstilfaktoren oder definierter Grunderkrankungen (sekundäre Hyperlipoproteinämien) zu Abweichungen im Fettstoffwechsel kommt.

Die Fortschritte in der molekularen Diagnostik haben die Erkennung primärer Hyperlipoproteinämien (HLP) wesentlich erleichtert. Durch konsequente Behandlung ist es möglich, die früher schicksalhafte Bedrohung der betroffenen Patienten durch frühzeitige Herzinfarkte abzuwenden und die Prognose zu normalisieren. Ausgeprägte, primäre HLP erfordern im Einzelfall allerdings spezielle Führung der Patienten und zumeist die gleichzeitige Anwendung mehrerer Behandlungsprinzipien.

Autor: Prof. Winfried März

Störungen des Fettstoffwechsels alleine machen sich selten durch klinische Symptome bemerkbar. Leider ist für viele Patienten der Herzinfarkt die erste klinische Manifestation. Diagnostik und Differentialdiagnostik der HLP erfolgen daher vor allem mit Hilfe von Laboruntersuchungen. Die Basisdiagnostik besteht aus der Messung von Cholesterin, Triglyzeriden, HDL-Cholesterin (HDL-C) und LDL-Cholesterin (LDL-C). Die alleinige Bestimmung des Gesamtcholesterins ist von geringem Wert. Die Basisdiagnostik ist indiziert bei gesunden Erwachsenen im Abstand von fünf Jahren, jederzeit bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren, Diabetes mellitus oder atherosklerotischen Gefäßveränderungen und bei Kindern, wenn in der Familie vorzeitige Atherosklerose oder Fettstoffwechselstörungen vorkommen. Das LDL-C wird heute entweder „direkt“ bestimmt oder aus Gesamtcholesterin, Triglyzeriden und HDL-C nach Friedewald 1 errechnet: Diese Berechnung darf nicht angewendet werden, wenn die Triglyzeride höher als 400 mg/dl (4.6 mmol/l) sind, wenn eine Typ III HLP nach Fredrickson vorliegt, oder wenn sich in der Probe Chylomikronen befinden (postprandiale Proben, oder primäre Formen der Chylomikronämie). Die „direkte“ Bestimmung des LDL-C ist in ihrer Aussagekraft der Friedewald-Formel kaum überlegen.

Eine Chylomikronämie kann man einfach nachweisen, indem man Serum über Nacht in den Kühlschrank stellt. Chylomikronen rahmen dann als milchige Schicht auf, während der Unterstand bei alleiniger Chylomikronämie klar wird. An eine Typ III HLP sollte man bei frühzeitigem Auftreten von Symptomen der Atherosklerose und Cholesterin- und Triglyzeridkonzentrationen zwischen 300 mg/dl (7.8 bzw 3.5 mmol/) und 500 (13.0 bzw. 5.9 mmol/l) denken. In solchen Fällen führt die Lipoproteinelektrophorese weiter. Die Einteilung der HLP in sechs Typen (nach Fredrickson) wurde in den letzten Jahren zumeist durch eine Einteilung in isolierte Erhöhung des LDL-C, Hypertriglyzeridämie und kombinerte HLP (gleichzeitige Erhöhung des LDL-C und der Triglyzeride) ersetzt. Grund hierfür ist, dass sich differentialtherapeutische Überlegungen in der Praxis schnell in der Frage erschöpfen, ob LDL-C, Triglyzeride oder beide abgesenkt werden sollen. Bei der Differenzierung primärer HLP ist die Einteilung nach Fredrickson nach wie vor gebräuchlich und auch sinnvoll.

Für die therapeutische Entscheidung, die Führung des Patienten und mit Blick auf die mögliche Identifizierung von betroffenen Angehörigen ist es nützlich, primäre und sekundäre HLP zu unterscheiden. Sekundäre HLP sind weit häufiger als primäre HLP. Sie treten auf als Folge von Adipositas, Fehlernährung, Diabetes mellitus, exzessivem Alkoholkonsum, nephrotischem Syndrom, chronischem Nierenversagen, Hypothyreose und unter der Einnahme einer Vielzahl von Medikamenten (orale Kontrazeptiva, Betablocker, Diuretika, Glukokortikoide, Retinoide). Typische Befunde fasst Tabelle 2 zusammen. Weiterführende Untersuchungen zum Nachweis oder Ausschluss einer sekundären HLP enthält Tabelle 3. Von besonderer Bedeutung ist die Suche nach einem Diabetes mellitus, denn fast jeder zweite Patient mit manifestem Typ 2 Diabetes ist nicht als solcher erkannt 2. Bei sekundären HLP ist zunächst zu versuchen, die auslösende Ursache zu behandeln. Persistiert die sekundäre HLP (was häufig auch bei Diabetikern der Fall ist), so ist sie wie eine primäre Form zu behandeln.

An primäre und damit angeborene Störungen des Fettstoffwechsels (zum Beispiel die autosomal dominante Hypercholesterinämie) ist vor allem dann zu denken, wenn es sich um junge Patienten handelt, die Konzentrationen des LDL-C über 190 mg/dl (4.9 mmol/l) und/oder der Triglyzeride über 200 mg/dl (2.3 mmol/l) liegen, eine sekundäre HLP ausgeschlossen werden kann oder wenn sich bei den Angehörigen des Patienten ebenfalls erhöhte Lipidkonzentrationen oder frühzeitige Herzinfarkte finden. Für eine primäre HLP sprechen auch das Auftreten charakteristischer Hauterscheinungen wie Xanthelasmen (wenig spezifisch), Arcus lipoides, Xanthome und abdominelle Beschwerden (Pankreasaffektionen bei Chylomikronämie).

Autor: Prof. Winfried März

Etwa jeder 500ste Mensch in Deutschland leidet an einer Autosomal Dominanten Hypercholesterinämie (ADH), auch als familiäre Hypercholesterinämie (FH) bekannt. Sie ist unter den häufigsten, wenn nicht die häufigste genetische Erkrankung in der allgemeinärztlichen Praxis. Die FH geht mit einer Erhöhung der LDL im Blut und rasch fortschreitender Arteriosklerose einher, auch dann wenn keine weiteren kardio­vaskulären Risikofaktoren vorliegen. Wirklich symptomatisch wird sie oft erst mit Auftreten eines akuten Myokardinfarkts.

Zwischen 5 und 10 Prozent aller Koronarkranken unter 55 Jahren sind von der heterozygoten ADH betroffen. Das LDL-C ist mit etwa 200 bis 350 mg/dl (5.2 bis 9.1 mmol/l) etwa doppelt so hoch wie bei Gesunden. Bei heterozygoten Männern beträgt das kumulative Risiko für eine manifeste koronare Herzkrankheit 90 Prozent bis zum 60. Lebensjahr, bei Frauen 40 Prozent. Dies entspricht einem etwa 5-fach erhöhten Risiko gegenüber der Gesamtbevölkerung. Wie bei anderen Erkrankungen mit dominantem Vererbungsmodus ist die Hälfte der Verwandten ersten Grades ebenfalls betroffen.

Homozygote Patienten haben in der Regel ein LDL-C zwischen 600 und 1000 mg/dl (15.5 und 25.9 mmol/l). Die koronare Herzkrankheit manifestiert sich häufig schon im ersten Lebensjahrzehnt, vereinzelt können Herzinfarkte bereits im zweiten Lebensjahr auftreten, etwa die Hälfte der Homozygoten erleidet vor Erreichen des 40. Lebens­jahres einen tödlichen Herzinfarkt.

Die bei weitem häufigste Ursache der FH ist eine Verminderung oder ein völliges Fehlen funktionstüchtiger LDL-Rezeptoren.3, 4 Weitere genetische Ursachen der FH sind Bindungsdefekte des Apo B 5, 6 oder Mutationen der PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9).7

  • Die Diagnostik erfolgt anhand der Klinik, der Laborbefunde und mit molekulargenetischen Methoden.
  • Es wurde ein Online-Tool entwickelt, um Ärzte bei der Diagnosestellung zu unterstützen.
  • Durch eine frühzeitige Erkennung von FH-Patienten können diese rechtzeitig Maßnahmen zur Senkung der Cholesterinkonzentration einleiten (cholesterinarme Ernährung, ausreichend Bewegung, Rauchverzicht, cholesterinsenkende Medikamente). Das Risiko von Folgeerkrankungen lässt sich durch eine frühzeitige Behandlung reduzieren.

Bislang gibt es in Deutschland kein systematisches Programm zur frühzeitigen Identifikation von Personen mit familiärer Hypercholesterinämie. Dadurch sind weniger als 10% der betroffenen Patienten diagnostiziert und ausreichend therapiert. Mittels eines Kaskadenscreening können, ausgehend von einem betroffenen Patienten, erstgradige und zweitgradige Verwandte untersucht und nach erfolgter Diagnose einer frühzeitigen Behandlung zugeführt werden.

  • Ein solches Kaskadenscreening wurde von D•A•CH-Gesellschaft Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Rhein-Neckar-Region (Mannheim) etabliert. 
    Lipidzentren in ganz Deutschland beteiligen sich am Projekt. Im Januar 2016 hat ein weiteres Team seine Arbeit im Raum Berlin aufgenommen.

Weitere Informationen finden Sie unter den folgenden Links:

www.cholco.org
Youtube-Video „FH CHOL H264“
Youtube-Video „Diagnose hoher Cholesterinwerte“

Download: relevante Literatur (pdf)

Autoren:

Prof. Winfried März
Dr. rer. nat. Nina Schmidt
c/o synlab Akademie

Mangel an lysosamaler saurer Lipase

Bei einem genetisch bedingten Mangel an lysosomaler saurer Lipase kommt es zur Speicherung von Cholesterinestern und Triglyzeriden in vielen Organen und Zelltypen. Die Erkrankung wird autosomal rezessiv; die Prävalenzrate wird auf 1 zu 1.000.000 geschätzt.
Klinisch gibt es zwei Verlaufsformen: eine infantile, auch als Wolman-Krankheit bezeichnete, und eine adulte, die Cholesterinester-Speicherkrankheit. Die Wolman-Krankheit ist durch Malabsorption, Gedeihstörungen, Hepatomegalie und Kalzifizierungen der Nebenniere (Nebenniereninsuffizienz) charakterisiert. Unbehandelt überleben Kinder mit der Wolman-Krankheit kaum das erste Lebensjahr. Bei der adulten Verlaufsform findet man eine Hepatomegalie, erhöhte Leberenzyme, hohes LDL-C, hohe Triglyzeride und niedriges HDL-C. Charakteristische Komplikationen sind Atherosklerose (koronare Herzkrankheit, Schlaganfall), Erkrankungen der Leber (Leberinsuffizienz, Ikterus, Steatose, Fibrose, Leberzirrhose , Ösophagusvarizen), Hypersplenismus mit Anämie und Thrombozytopenie), Personen. Die Lebenserwartung hängt von der Schwere des in des peripheren Blutes, Fibroblasten und/oder den Nachweis von Mutationen im LIPA-Gen gestellt.
Die klassische Behandlung der Wolman-Erkrankung schließt diätetische Maßnahmen und parenterale Ernährung, Kortikosteroid und Mneralkortikoid-Ersatz und die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen ein. Die Cholesterinester-Speicherkrankheit zielt auf den Ausgleich allfälliger Mangelzustände, die Absenkung von LDL-C und Triglyzeriden mit Statinen oder Austauscherharzen und die Beherrschung der hepatologischen Komplikationen ab. Die Zulassung einer Langzeit-Enzymersatztherapie (Sebelipase–alpha) für Patienten aller Altersstufen mit Mangel an lysosomaler saurer Lipase ist beantragt.

Autor: Prof. Winfried März

Lipoprotein (a) (Lp (a)) ist ein Komplex aus LDL (Lipoproteine niedriger Dichte) und Apo (a). Es kommen mehr als 30 Isoformen des Apo (a) vor, die sich aufgrund ihrer Molekülgröße unterscheiden. Die Konzentration des Lp (a) ist weitgehend genetisch determiniert und schwankt von Person zu Person innerhalb weiter Grenzen: Je größer das Apo (a), um so geringer die Plasmakonzentration.

Die Funktion des Lp (a) ist nicht bekannt. Meta-Analysen zeigen, dass Lp(a) ein potenter und unabhängiger Risikofaktor für koronare Herzkrankheit ist, wobei die prognostische Information bei bereits erhöhtem Risiko oder bestehender koronarer Herzkranheit zuzunehmen scheint. 15 Genetische Untersuchungen sprechen für eine kausale Rolle des Lp(a) bei der Entstehung der Atherosklerose.

Die Bestimmung Lp(a) ist vor allem bei Personen mit „intermediärem“ kardiovaskulärem Risko aufgrund gängiger Prognosemodelle (SCORE, Framingham) oder bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit indiziert. Lp(a) ist ein negatives Akutphase-Protein, die Bestimmung unmittelbar nach einem Infarktereignis kann daher „falsch negativ“ ausfallen. Eine medikamentöse Senkung des Lp(a) ist schwierig und noch am ehesten mit Nikotinsäure zu erreichen. Bei entsprechender Klinik (schwere, progrediente Koronarkrankheit und ansonsten gut eigestellte Lipide) kann die Elimination des Lp(a) mittels LDL-Apherese indiziert sein.

In jedem Fall aber sollte ein hohes Lp(a) (> 20 mg/dl) dazu führen, die Therapieziele für „konventionelle“ Risikofaktoren (LDL-C, Blutdruck) individuell strenger zu definieren.

Autor: Prof. Winfried März

Abetalipoproteinämie, Hypobetalipoproteinämie und Anderson’sche Erkrankung

Die Abetalipoproteinämie ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, bei der VLDL und LDL praktisch vollständig fehlen. Betroffene leiden oft bereits als Kinder an Fett-Malabsorption und Akanthozytose. Weitere klinische Manifestationen sind spinozerebellären Ataxie, periphere Neuropathie, Retinitis pigmentosa und Myopathie. Die Symptome sind Folge der Malabsorption und des gestörten Transports fettlöslicher Vitamine im Blut. In einigen Familien wurden Defekte des Gens für das mikrosomale Triglycerid-Transferprotein (MTP) als Ursache identifiziert. Das MTP wirkt an der Komplexierung von Apo B mit Triglyzeriden mit und hat damit eine entscheidende Rolle bei der Assemblierung von VLDL.

Im Gegensatz zu Abetalipoproteinämie wird die Hypobetalipoproteinemia 10 autosomal kodominant übertragen. LDL-C und Apo B sind bei Heterozygotzen auf etwa ein Viertel vermindert; sie haben niedrige Cholesterinkonzentrationen, aber oft wenig Symptome (Bauchschmerzen, Akanthozytose, Neuropathie). Steatosis hepatis ist häufig, aber nicht obligat. Im homozygoten Zustand ist die Erkrankung klinisch nicht von der Abetalipoproteinämie zu unterscheiden. In den meisten Fällen ist eine Mutation des Gens für Apo B die Ursache, die zur Synthese verkürzter Formen des Proteins mit verminderter Bindungsfähigkeit für Lipide führt. Wahrscheinlich sind die Patienten vor Herz- und Kreislauferkrankungen geschützt.

Bei der rezessiven Hypobetalipoproteinämie (chylomikron retention disease, Anderson’s disease) kommt es zur Fettmalabsorption infolge verminderter Freisetzung von Chylomikronen aus der intestinalen Mukosa; die Produktion der LDL in der Leber ist nicht gestört.

Differentialdiagnostisch sollte bei niedrigem LDL-C außerdem bedacht werden: Homozygotie für Apo E2, vegetarische Ernährung, hohe Dosen von Statinen, Malabsorption, manifeste Hyperthyreose. Loss of function Mutationen der PCSK9 erniedrigen das LDL-C um bis zu 40 Prozent und schützen erwartungsgemäß vor koronarer Herzkrankheit.11, 12

Die Behandlung der Hypo- und Abetalipoproteinämien besteht in fettreduzierter Ernährung und Substitution fettlöslicher Vitamine.

Autor: Prof. Winfried März

Die Phytosterolämie ist eine autosomal-rezessive Störung 13. Sie kann klinisch mit der ADH verwechselt werden, denn sie geht ebenfalls mit dem Auftreten von Xanthomen einher. Die Diagnose erfolgt durch Bestimmung der Pflanzensterole im Blut (u.a. Sitosterol und Campesterol), deren Konzentrationen etwa 50-fach erhöht sind. Cholesterin ist im Mittel nicht so stark erhöht, jedoch hat etwa die Hälfte der Patienten auch eine Hypercholesterolämie. Auch ausgeprägte Hypercholesterolämien bei Kindern sind bekannt.

Sitosterolämische Patienten können atherosklerotische Läsionen entwicklen, die zu frühzeitiger koronarer Herzerkrankung führen. Ob Phytosterole eine höhere atherogene Potenz als Cholesterin aufweisen, ist aber noch offen.

Seit der Entdeckung der Erkrankung im Jahr 1974 wurden etwa 100 Fälle berichtet. Bei Amischen und Mennoniten kommt die Erkrankung gehäuft vor 13. Ursächlich sind Mutationen im ABCG5- oder ABCG8-Gen, die jeweils einen Sterolhalbtransporter kodieren und vor allem im Darm und in der Leber exprimiert werden.14 Aufgabe des ABCG5/G8-Kotransporters ist es, bereits resorbierte, aber unveresterte Sterole (und das sind vor allem pflanzliche Sterole) aus der Dünndarmzelle in das Darmlumen zurück zu transportieren. Weil ABCG5/G8 auch Sterole in die Galle befördert, ist Ausscheidung von Pflanzensterolen bei Patienten mit Phytosterolämie vermindert.

Die Basistherapie bei Sitosterolämie ist eine an Pflanzensterolen arme Kost. Gallensäure-bindende Harze wie beispielsweise Cholestyramin oder Colestipol senken die Phytosterole. Statine sind therapeutisch nicht wirksam, während der Sterolresorptionshemmer Ezetimibe Pflanzensterole besonders gut senkt. Eine weitere therapeutische Option stellt der partielle ileale Bypass dar.

Autor: Prof. Winfried März

Die Typ III HLP ist selten, wird aber noch seltener als solche erkannt. Klinisches Charakteristikum sind Xanthome der Handlinien, wie sie bei praktisch keiner anderen Form der HLP vorkommen. Bei der familiären Typ III HLP akkumulieren die remnants der triglyzeridreichen Lipoproteine im Plasma. Sie stammen aus dem inkompletten Abbau der CM und VLDL. Cholesterin und Triglyzeride sind auf Konzentrationen zwischen 300 und 600 mg/dl (3.4 und 6.8 mmol/l) erhöht. Das LDL-C ist typischerweise niedrig, da die Umwandlung von VLDL zu LDL vermindert und der LDL-Rezeptor stimuliert ist. Die Störung manifestiert sich meist erst nach dem 20. Lebensjahr. Man findet Hautveränderungen wie Handlinienxanthome, tuberöse oder tuberoeruptive Xanthome. Patienten mit familiärer Dysbetalipoproteinämie haben ein stark erhöhtes Atheroskleroserisiko. Im eigenen Krankengut hatten etwa zwei Drittel der Patienten mit Typ III HLP zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ausgedehnte atherosklerotische Veränderungen,16 nicht nur in Form einer koronaren Herzkrankheit, sondern auch als periphere arterielle Verschlußkrankheit oder cerebrovaskuläre Insuffizienz.

Wir diagnostizieren eine Typ III HLP, wenn sowohl Cholesterin und Triglyzeride erhöht sind und die VLDL eine pathologisch veränderte Zusammensetzung aufweisen (Verhältnis von Cholesterin zu Triglyzeriden über 0.45 nach Ultrazentrifugation), wenn das Verhältnis von VLDL-Cholesterin zu Plasmatriglyzeriden über 0.3 beträgt und/oder in der Lipoproteinelektrophorese eine breite ß-Bande nachweisbar ist.
Bei mehr als 90 Prozent aller Patienten ist der Apo E-Phäno- bzw. Genotyp 2/2. Andere Phäno- oder Genotypen schließen eine Typ III HLP aber nicht aus. In diesen Fällen findet man oft dominant vererbte Formen der Typ III HLP. 16 Die Häufigkeit des Apo E-Phänotyps 2/2 ist etwa 1:100. Höchstens jeder zwanzigste Apo E2/2-Homozygote entwickelt aber Typ III HLP, so daß die Typ III HLP in der Bevölkerung mit einer Frequenz von etwa 1:2000 angetroffen wird. Nachdem nur ein Teil der homozygoten Träger des E2 tatsächlich erkrankt, muss es zusätzliche krankheitsauslösende Faktoren endogener oder exogener Art geben (Alter, Adipositas, Insulinresistenz, Überproduktion triglyceridreicher Lipoproteine, Hypothyreose).
Patienten mit rezessiver Typ III HLP sprechen meist sehr gut auf lipidmodifizierte Diät und ggf. Gewichtsreduktion an. Bei der Behandlung ist es wichtig, prädisponierende Faktoren wie Diabetes mellitus, Hypothyreose oder Adipositas zu beseitigen. Wird eine Pharmakotherapie nötig, bedient sich in erster Linie der Fibrate und Nikotinsäurederivate. HMG-CoA-Reduktasehemmer können versucht werden, aber auch zu paradoxen Anstiegen der Triglyzeride führen.

Autor: Prof. Winfried März

Es sind nur wenige Fälle von familiärem HTGL-Mangel bekannt. Cholesterin und sind TG erhöht. Eruptive und palmare Xanthome können vorkommen. Weil die Umwandlung der IDL (Lipoproteine intermediärer Dichte) in LDL gestört ist, hat das Lipoproteinmuster Ähnlichkeiten mit der Typ III HLP: Die VLDL haben ß-Mobilität, das Verhältnis von VLDL-Cholesterin zu Plasma-TG ist aber normal. LDL und HDL sind beim HTGL-Mangel um ein Mehrfaches mit TG angereichert

Autor: Prof. Winfried März

Die Chylomikronämie ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Störung im Abbau der triglyceridreichen Lipoproteine. Im Nüchternplasma der Patienten findet man CM, die Triglyzeride sind erhöht (Typ I HLP). Die Konzentration der VLDL ist normal oder leicht erhöht. Meist wird die Diagnose im Kindesalter aufgrund rezidivierender Pankreatitiden, eruptiver Xanthome (Abbildung 2), Hepatosplenomegalie und einer Lipaemia retinalis gestellt. Ursachen sind Mutationen der Lipoprotein-Lipase, des Apolipoprotein CII (Kofaktor der Lipoprotein-Lipase),17, des GPIHBP1 (Glycosylphosphatidylinositol-anchored high density lipoprotein-binding protein 1) 18 oder des Apo A5. GPIHBP1 ist ausschließlich in Endothelzellen der Kapillaren exprimiert. Es bindet Lipoprotein-Lipase (LPL) und wirkt am Transport der LPL aus Muskel- bzw. Fettzellen zur luminalen Oberfläche des Endothels mit.
Heterozygote Träger von Mutationen der LPL haben verminderte Enzymaktivitäten, leicht erhöhte Triglyzeride und kleinere, dichtere LDL-Partikel. Bei heterozygoten Trägern eines defekten Apo CII ist dessen Konzentration im Plasma zwar vermindert, die Triglyzeride sind aber meist normal.
Lipaseaktivitäten im Blut werden 10 und 20 min nach Injektion von Heparin (100 U pro kg Körpergewicht) bestimmt. Die Therapie ist diätetisch; man setzt Triglyzeride mit mittelkettigen (MCT) Fettsäuren ein, die nicht in die CM inkorporiert werden. Bei akutem Chylomikronämiesyndrom: absolute Nahrungskarenz, hypokalorische Infusionstherapie, Ausschalten der Auslöser (Alkohol, Östrogene, Thiazide, Diabetes mellitus, Hypothyreose). 5000 IE Heparin pro 12 h. Plasmaaustausch. Bei ApoCII-defizienz führt die Transfusion von normalem Plasma (enthält ausreichend Apo CII) führt zum prompten Abfall der Triglyzeride. Eine Gentherapie zur Substitution der LPL befindet in der Erprobung.

Autor: Prof. Winfried März

Die familiäre Hypertriglyzeridämie wird autosomal dominant vererbt. Die Häufigkeit in der Bevölkerung ist etwa 1:50. Meist liegt ein Typ IV nach Fredrickson, selten ein Typ V vor. Die Triglyzeridkonzentration ist zwischen 200 und 500 mg/dl (2.3 mmol/l und 5.7 mmol/l). LDL-C und HDL-C sind niedrig. Voraussetzung für die Diagnose ist der Nachweis eines ähnlichen Phänotyps bei einem Angehörigen ersten Grades. Die Expressivität ist variabel und wird durch Faktoren wie Geschlecht, Alter, Ernährung, Alkohol und Einnahme von Hormonen (Öströgene erhöhen die Triglyzeride) moduliert.

Differentialdiagnostisch ist die Pseudo-Hypertriglyzeridämie bei Glycerinkinasemangel auszuschließen. Dabei kommt es zu einer ausgeprägten Erhöhung des freien Glycerins. Da die Triglyzeride im Labor über deren Glycerinanteil bestimmt werden, wird eine Hypertriglyceridämie vorgetäuscht. Der Glycerinkinasemangel kann in komplexer Form zusammen mit anderen Anomalien (X-chomosomale Deletionen, bei denen angeborene adrenale Hypoplasie, Duchenne´sche Muskeldystrophie und Glycerinkinasemangel in wechselnden Kombinationen auftreten) bereits im Kindesalter manifest werden. In isolierter, meist asymptomatischer Form wird er in der Regel erst im Erwachsenenalter (adulte Form) bei Routinelaboruntersuchungen diagnostiziert.

Die familiäre Hypertriglyzeridämie ist oft mit gestörter Glukosetoleranz, Hyperurikämie und Hypertonie vergesellschaftet. Die genetischen Ursachen sind unbekannt, spezifische biochemische Marker fehlen. Von der familiär kombinierten HLP (FKHL) wird die Störung dadurch abgegrenzt, daß in den betroffenen Familien die HLP-Typen IIa und IIb nach Fredrickson nicht vorkommen. Das Atheroskleroserisiko ist erhöht. Behandlung: Diätetisch, Alhoholrestriktion, Verzicht auf Östrogene. Als Medikamente kommen in erster Linie omega-3-Fettsäuren oder Fibrate in Betracht. Bei Pseudo-Hypertriglyceridämie sollte die sonst empfohlene Kohlenhydratrestriktion unterbleiben.

Autor: Prof. Winfried März

Erniedrigtes HDL-C (< 40 mg/dl, 1 mmol/l) ist zumindest ein Risikomarker für die Entwicklung einer KHK. Eine isolierte Verminderung der HDL kommt vor, ist aber selten. Niedriges HDL-C findet man oft gemeinsam mit hohen Triglyzeriden, auch bei primären HLP wie der familiären Chylomikronämie, der familiären Hypertriglyzeridämie und der FKHL.

Es ist denkbar, dass der epidemiologische Zusammenhang zwischen niedrigen HDL und erhöhtem KHK-Risiko auf eine komplexe atherogene Stoffwechsellage hinweist, die unter anderem durch Hyperinsulinismus, hohe Triglyzeride und die Akkumulation kleiner, dichter LDL gekennzeichnet ist.

Die monogenetischen Ursachen niedriger HDL-Konzentrationen sind vielfältig. Selten verursachen Mutationen im Gen für die hepatische Lipase ein niedriges HDL-C. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit niedrigem HDL-C findet man Mutationen des Apo A1. In Abhängigkeit von der Art des Defektes kann dann das Atheroskleroserisiko erhöht sein. Der autosomal rezessive LCAT-Mangel ist sehr selten, weltweit sind um 30 betroffene Familien bekannt. Klinische Symptome sind Hornhauttrübung, Anämie und Proteinurie. Bei einigen Patienten wird der Verlauf der Erkrankung von der sich entwickelnden Niereninsuffizienz bestimmt. LCAT-Mangel prädisponiert zu frühzeitiger Atherosklerose. Diagnostisch verwertbar ist ein abnorm niedriges Verhältnis von Cholesterinestern zu freiem Cholesterin. Die Zusammensetzung aller Lipoproteinfraktionen ist verändert, sowohl in den LDL als auch in den HDL findet man diskoidale Partikel. Als Fischaugenkrankheit bezeichnet man eine Erkrankung, die erst in wenigen Familien beobachtet wurde. Sie geht mit Hornhauttrübungen einher. Das Koronarrisiko scheint nicht erhöht zu sein. HDL-C ist auf etwa 10 Prozent der Norm vermindert, das Verhältnis von Cholesterinestern zu freiem Cholesterin ist leicht vermindert. Im Plasma von Patienten mit Fischaugenkrankeit findet man eine „paradoxe“ LCAT-Reaktion (verminderte LCAT – Aktivität nur in Assays mit exogenen Lipoproteinsubstraten). Die meisten Patienten mit einem Mangel an Cholesterinester-Transferpotein (CETP) wurden bisher in Japan beobachtet. Sie haben sehr hohe Konzentrationen an HDL-C. Die Hemmung des CETP wird daher zur Zeit als Ansatz zur pharmakologischen Anhebung der HDL erprobt. Es ist unklar, ob die unter CETP-Hemmung vermehrten HDL eine normale Funktion aufweisen. Wir haben bei niedrigen Konzentrationen des CETP im Blut trotz hohen HDL-C sogar eine leicht erhöhte kardiovaskuläre Mortalität beobachtet. 20. Die Tangier-Erkrankung ist klinisch durch gelb gefärbte Tonsillen und fast nicht nachweisbares HDL-C gekennzeichnet. Der Abtransport von Cholesterin aus Zellen ist als Folge von Mutationen im Gen des ABCA1 (ATP-bindig cassette A1) – Transporters gestört; es sind etwa 100 Mutationen bekannt. Sie führen in der homozygoten (oder zusammengesetzt heterozygoten) Form zur Tangier-Krankheit, in der heterozygoten Form zum familiären HDL-Mangel. Patienten mit Tangier-Krankheit und familiärem HDL-Mangel haben oft auch ein niedriges LDL-C, was den atherogenen Effekt des niedrigen HDL-C abschwächen könnte. Weitere Störungen des HDL-Stoffwechsels findet man bei der Niemann-Pick´schen Krankheit. Beim Typ C (geistige Retardierung, neurologische Symptome) ist der Transport von Cholesterin zur Plasmamembran aufgrund von Mutationen der Gene für die Proteine NPC1 und NPC2 gestört. Sowohl Subtyp A als auch B werden durch Mutationen der Sphingomyelin-Phosphodiesterase-1 (SMPD-1) verursacht; sie unterscheiden sich nur klinisch.

Niedrige HDL lassen sich durch körperliche Aktivität und Gewichtsnormalisierung günstig beeinflussen. Auch cholesterinsenkende Medikamente (HMG-CoA-Reduktasehemmer, Fibrate) führen zu einem Anstieg des HDL-C.

Autor: Prof. Winfried März

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