Hypertriglyzeridämie: Neue Therapieoptionen, neue Evidenz, offene Fragen

Bericht vom D•A•CH-Expertenmeeting am 16.10.2026 in Frankfurt am Main

Die Behandlung der Hypertriglyzeridämie steht vor einem Wandel. Neue Wirkstoffe ermöglichen eine bislang kaum erreichte Senkung der Triglyzeridkonzentrationen und eröffnen neue Möglichkeiten zur Prävention akuter Pankreatitiden. Zugleich stellt sich die Frage, welchen Beitrag diese Therapien zur Senkung des kardiovaskulären Risikos leisten können und welche Sicherheitsaspekte langfristig zu berücksichtigen sind.

Vor diesem Hintergrund kamen am 16. Oktober 2026 auf Einladung der D•A•CH-Gesellschaft Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen medizinische Experten in Frankfurt am Main zusammen. In acht Vorträgen beleuchteten und diskutierten sie neue und zukünftige Therapieoptionen für die Hypertriglyzeridämie. Im Mittelpunkt standen aktuelle Studienergebnisse zu neuen Wirkstoffklassen, die Behandlung schwerer Hypertriglyzeridämien und des familiären Chylomikronämie-Syndroms sowie die Prävention und Therapie akuter Pankreatitiden.

Der folgende Bericht fasst die wichtigsten wissenschaftlichen Erkenntnisse und ihre mögliche Bedeutung für die klinische Praxis zusammen.

Inhalt

1. Olezarsen bei FCS und schwerer Hypertriglyzeridämie (Prof. Dr. Gerald Klose)
2. Plozasiran bei FCS und schwerer Hypertriglyzeridämie (Prof. Dr. Ioanna Gouni-Berthold)
3. Olezarsen und Plozasiran bei moderater Hypertriglyzeridämie (Prof. Dr. Timm H. Westhoff)
4. ANGPTL3-Inhibition: Solbinsiran und SHR-1918 (Prof. Dr. Martin Merkel)
5. HTG-induzierte Pankreatitis: Pathophysiologie, Prävention und Behandlung (Prof. Dr. Pavel Strnad)
6. Akutbehandlung von sHTG und FCS aus nephrologischer Sicht (Prof. Dr. Volker Schettler)
7. ANGPTL4-Inhibition als neuer therapeutischer Ansatz (Prof. Dr. Dirk Müller-Wieland)
8. Pegozafermin zur Senkung von Triglyzeriden und Leberfett (Dr. Julia Brandts)
9. Gesamt-Fazit und Ausblick

1. Olezarsen zur Behandlung des familiären Chylomikronämie-Syndroms und der schweren Hypertriglyzeridämie

Vorgetragen von Prof. Dr. Gerald Klose, Bremen

Olezarsen ist ein GalNAc3-konjugiertes Antisense-Oligonukleotid (ASO), das die hepatische Synthese von Apolipoprotein C-III (ApoC-III) hemmt und dadurch die Triglyzeridkonzentration senkt. Prof. Dr. Gerald Klose stellte die Ergebnisse der Phase-3-Studien bei familiärem Chylomikronämie-Syndrom (FCS) und schwerer Hypertriglyzeridämie (sHTG) vor. Im Mittelpunkt stand neben der Triglyzeridsenkung insbesondere die Prävention akuter Pankreatitiden.

Wirksamkeit bei FCS

In der randomisierten, placebokontrollierten Phase-3-Studie BALANCE erhielten 66 Erwachsene mit genetisch gesichertem FCS über zwölf Monate 50 mg oder 80 mg Olezarsen beziehungsweise Placebo alle vier Wochen.

Nach sechs Monaten reduzierte die 80-mg-Dosierung die Triglyzeridkonzentration gegenüber Placebo signifikant um 43,5 Prozentpunkte (p < 0,001). Unter 50 mg betrug die Differenz 22,4 Prozentpunkte (p = 0,08). In beiden Olezarsen-Gruppen wurde jeweils eine akute Pankreatitis-Episode registriert, gegenüber elf Episoden unter Placebo. Aufgrund der begrenzten Patientenzahl und der statistischen Testhierarchie war dieser Befund jedoch nicht konfirmatorisch.

Wirksamkeit bei schwerer Hypertriglyzeridämie

Die Phase-3-Studien CORE-TIMI 72a und CORE2-TIMI 72b untersuchten insgesamt 1.061 Erwachsene mit Triglyzeridkonzentrationen von mindestens 500 mg/dl. Nach sechs Monaten senkten 80 mg Olezarsen die Triglyzeride placebokorrigiert um 72,2 beziehungsweise 54,5 Prozentpunkte (jeweils p < 0,001). Auch die 50-mg-Dosierung war signifikant wirksam. Gleichzeitig gingen ApoC-III und Remnant-Cholesterin deutlich zurück, während das LDL-Cholesterin anstieg.

Besonders relevant war die Reduktion akuter Pankreatitiden. In der gepoolten Analyse traten unter Olezarsen sieben Episoden bei fünf von 705 Behandelten auf, gegenüber 22 Episoden bei 17 von 356 Personen unter Placebo. Die Number Needed to Treat (NNT) zur Verhinderung einer Episode innerhalb eines Jahres betrug etwa 20, bei Hochrisikopatienten mit Triglyzeridwerten ≥880 mg/dl und vorausgegangener Pankreatitis lediglich vier.

Sicherheitsprofil und klinische Perspektive

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren unter Olezarsen insgesamt nicht häufiger als unter Placebo. Allerdings wurden dosisabhängig vermehrt Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet. Weitere Sicherheitssignale betrafen eine Zunahme des Leberfettgehalts, Transaminasenerhöhungen, niedrigere Thrombozytenzahlen sowie einen leichten HbA1c-Anstieg bei Personen mit Diabetes.

Die Phase-3-Daten belegen eine ausgeprägte Triglyzeridsenkung und zeigen einen klinischen Nutzen bei der Prävention akuter Pankreatitiden. Offen bleibt die langfristige Bedeutung der metabolischen und hepatischen Veränderungen sowie mögliche Auswirkungen auf atherosklerotische kardiovaskuläre Ereignisse.

Zum Zeitpunkt des Meetings (16.10.2026) war Olezarsen in Deutschland nicht für die Behandlung der sHTG zugelassen.

2. Plozasiran zur Behandlung von FCS und schwerer Hypertriglyzeridämie

Vorgetragen von Prof. Dr. Ioanna Gouni-Berthold, Köln

Plozasiran ist eine gegen APOC3 gerichtete Small Interfering RNA (siRNA), die die hepatische Produktion von Apolipoprotein C-III (ApoC-III) hemmt und dadurch den Triglyzeridstoffwechsel beeinflusst. Prof. Dr. Ioanna Gouni-Berthold stellte aktuelle Phase-3-Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei familiärem Chylomikronämie-Syndrom (FCS) und schwerer Hypertriglyzeridämie (sHTG) vor. Im Mittelpunkt standen die ausgeprägte Triglyzeridsenkung und die Prävention akuter Pankreatitiden.

Wirksamkeit bei FCS

Die Phase-3-Studie PALISADE untersuchte 75 Erwachsene mit genetisch (59 Prozent) oder klinisch diagnostiziertem FCS und Triglyzeridkonzentrationen von mindestens 880 mg/dl. Der mediane Ausgangswert lag bei 2.044 mg/dl, 90 Prozent hatten bereits eine akute Pankreatitis erlitten. Die Behandlung erfolgte mit 25 mg oder 50 mg Plozasiran beziehungsweise Placebo, subkutan alle drei Monate.

Plozasiran senkte die Triglyzeride deutlich. Nach zehn Monaten betrug die Reduktion gegenüber dem Ausgangswert etwa 78 bis 80 Prozent unter Plozasiran, gegenüber 17 Prozent unter Placebo. Auch ApoC-III und Non-HDL-Cholesterin gingen deutlich zurück. Gleichzeitig wurde ein Anstieg des LDL-Cholesterins beobachtet.

Akute Pankreatitiden traten unter Plozasiran bei zwei von 50 Behandelten auf, gegenüber fünf von 25 Personen unter Placebo (Odds Ratio 0,17; p = 0,03).

Wirksamkeit bei schwerer Hypertriglyzeridämie

Die Phase-3-Studien SHASTA-3 und SHASTA-4 untersuchten insgesamt 757 Erwachsene mit sHTG. Die Teilnehmenden erhielten über zwölf Monate alle drei Monate 25 mg Plozasiran oder Placebo.

Nach zwölf Monaten waren die Triglyzeridkonzentrationen gegenüber dem Ausgangswert um median 79 beziehungsweise 81 Prozent gesunken (jeweils p < 0,0001 gegenüber Placebo). Auch ApoC-III, Remnant-Cholesterin und Non-HDL-Cholesterin nahmen signifikant ab.

In der gepoolten Analyse reduzierte Plozasiran die Rate akuter Pankreatitisereignisse um 78 Prozent (RR 0,22; p = 0,008). Die Number Needed to Treat (NNT) zur Verhinderung eines Ereignisses innerhalb eines Jahres betrug 24. Bei Patienten mit vorausgegangener Pankreatitis lag sie bei lediglich drei.

Sicherheitsprofil und klinische Perspektive

Das Sicherheitsprofil war insgesamt günstig. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren unter Plozasiran nicht häufiger als unter Placebo. Klinisch relevante Veränderungen der Thrombozytenzahlen, der Leberenzymwerte oder des Leberfettgehalts wurden nicht beobachtet. Allerdings trat eine Verschlechterung der Blutzuckerkontrolle unter Plozasiran häufiger auf als unter Placebo (14 versus 9 Prozent).

Die Phase-3-Daten zeigen eine ausgeprägte Triglyzeridsenkung und eine signifikante Reduktion akuter Pankreatitiden bei FCS und sHTG. Die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit werden in weiteren Studien untersucht. Dazu gehören SHASTA-5 zur Pankreatitisprävention bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte und SHASTA-10 zur Langzeitsicherheit. Plozasiran ist zur Behandlung von genetisch oder klinisch nachgewiesenem FCS zugelassen. Ein Antrag auf Indikationserweiterung zur Therapie der sHTG ist geplant.

3. Olezarsen und Plozasiran bei moderater Hypertriglyzeridämie

Vorgetragen von Prof. Dr. Timm H. Westhoff, Herne

Während bei schwerer Hypertriglyzeridämie die Prävention akuter Pankreatitiden im Vordergrund steht, stellt sich bei moderater Hypertriglyzeridämie (mHTG) insbesondere die Frage nach einer Senkung des atherosklerotischen kardiovaskulären Risikos. Prof. Dr. Timm H. Westhoff beleuchtete die Evidenz für die ApoC-III-Hemmung durch Olezarsen und Plozasiran und diskutierte mögliche therapeutische Alternativen.

Triglyzeride und kardiovaskuläres Risiko

Erhöhte Triglyzeridkonzentrationen sind mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert. Allerdings sprechen Mendelsche Randomisierungsstudien dafür, dass dieses Risiko vor allem durch ApoB-haltige Lipoproteine und deren Remnant-Cholesterin vermittelt wird. Nach Adjustierung für Remnant-Cholesterin oder ApoB zeigte sich keine eigenständige Assoziation der Triglyzeride mit dem koronaren Risiko mehr.

Für die Beurteilung des antiatherogenen Potenzials von Olezarsen und Plozasiran sind daher insbesondere die Veränderungen von ApoB und Remnant-Cholesterin entscheidend.

Studienergebnisse bei moderater Hypertriglyzeridämie

In der Phase-2b-Studie MUIR wurde Plozasiran bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie und Triglyzeridkonzentrationen von 150 bis 499 mg/dl untersucht. Neben einer ausgeprägten Senkung der Triglyzeride und des Remnant-Cholesterins zeigte sich unter 25 mg Plozasiran eine ApoB-Reduktion um etwa 13 Prozent bei weitgehend unverändertem LDL-Cholesterin.

Ähnliche Ergebnisse lieferte die Phase-3-Studie ESSENCE mit 1.349 Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko. Unter Olezarsen sanken die Triglyzeride nach sechs Monaten gegenüber Placebo um 58,4 beziehungsweise 60,6 Prozentpunkte. Das Remnant-Cholesterin nahm um 66,1 beziehungsweise 68,4 Prozentpunkte ab, ApoB dagegen lediglich um etwa 15 Prozent.

Diese ApoB-Reduktion fällt deutlich geringer aus als unter einer hochintensiven Statintherapie. Zudem zeigte eine Koronar-CT-Substudie von ESSENCE mit 489 Teilnehmern nach zwölf Monaten keine signifikante Reduktion des nicht kalzifizierten Plaquevolumens.

Klinische Perspektive und mögliche Alternativen

Die ApoC-III-Hemmung erzielt auch bei moderater Hypertriglyzeridämie eine ausgeprägte Triglyzeridsenkung. Ein kardiovaskulärer Nutzen ist bislang jedoch nicht nachgewiesen. Die vergleichsweise geringe ApoB-Reduktion und die fehlenden Effekte auf das koronare Plaquevolumen relativieren die Erwartungen. Nach den vorgestellten Informationen planen beide Hersteller derzeit keine kardiovaskulären Endpunktstudien für diese Indikation.

Als mögliche Alternative diskutierte Westhoff GLP-1-Rezeptoragonisten. Erste Daten einer kleinen Untersuchung mit 25 Patienten zeigen eine Triglyzeridsenkung um etwa 25 Prozent bei leichter bis moderater und um 75 Prozent bei schwerer Hypertriglyzeridämie beziehungsweise Chylomikronämie. Diese Befunde müssen allerdings in größeren Studien bestätigt werden.

GLP-1-Rezeptoragonisten beziehungsweise duale Inkretinagonisten könnten aufgrund ihrer zusätzlichen metabolischen und kardiovaskulären Effekte eine interessante therapeutische Perspektive bieten.

4. ANGPTL3-Inhibition: Solbinsiran und SHR-1918

Vorgetragen von Prof. Dr. Martin Merkel, Hamburg

Angiopoietin-like Protein 3 (ANGPTL3) wird überwiegend in der Leber gebildet und reguliert den Lipidstoffwechsel durch Hemmung der Lipoproteinlipase (LPL) und der endothelialen Lipase. Genetische Loss-of-Function-Varianten führen zu niedrigeren Triglyzerid-, LDL-Cholesterin- und HDL-Cholesterinspiegeln und sind mit einem bis zu 40 % reduzierten Risiko für koronare Herzerkrankungen assoziiert (Dewey et al., NEJM 2017;377:211).

Pharmakologische Hemmung von ANGPTL3

Pharmakologisch kann ANGPTL3 durch monoklonale Antikörper, siRNA oder Geneditierung gehemmt werden. Der intravenöse Antikörper Evinacumab ist bereits zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie zugelassen. Bei schwerer Hypertriglyzeridämie ist die Wirkung heterogen; insbesondere bei fehlender LPL-Aktivität (z. B. bei FCS) werden die TG nicht gesenkt (Rosenson et al., Nat Med 2023;29:729).

Neue Therapieansätze: Solbinsiran, SHR-1918 und CTX310

Solbinsiran, eine gegen hepatische ANGPTL3-mRNA gerichtete GalNAc-siRNA, reduzierte in Phase 1 die TG um bis zu 73 % und das LDL-C um bis zu 30 % (Ray et al., JACC 2025;85:1803). In der Phase-2-Studie PROLONG-ANG3 mit 205 Patienten mit gemischter Dyslipidämie wurde nach zweimaliger Gabe von 400 mg eine placebokorrigierte TG-Reduktion um über 50 % nach 180 Tagen erreicht (Ray et al., Lancet 2025;405:1594).

Der subkutane monoklonale Antikörper SHR-1918 senkte in Phase 2 dosisabhängig die TG um 60 % und das LDL-C um bis zu 30 % (Xie et al., JACC 2025;85:1821).

Sämtliche Therapieansätze wurden gut toleriert.

Mit CTX310 wird erstmals eine einmalige CRISPR-Cas9-basierte Inaktivierung des hepatischen ANGPTL3-Gens klinisch untersucht. Erste Phase-1-Daten zeigen eine ausgeprägte ANGPTL3-Senkung und eine gute TG-Senkung, allerdings bei bislang begrenzten Sicherheitsdaten (Laffin et al., NEJM 2025;393:2119).

Klinische Perspektive

ANGPTL3 ist ein vielversprechendes therapeutisches Ziel für eine kombinierte LDL-C- und Triglyzeridsenkung, insbesondere bei multifaktorieller Hypertriglyzeridämie. Beim familiären Chylomikronämie-Syndrom mit fehlender LPL-Aktivität ist die Wirksamkeit dagegen begrenzt. Ein klinischer Nutzen hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse oder Pankreatitis-Prävention ist für die neuen Substanzen bislang nicht belegt.

5. HTG-induzierte Pankreatitis: Pathophysiologie, Prävention und Behandlung

Vorgetragen von Prof. Dr. Pavel Strnad, Cottbus

Die hypertriglyzeridämieinduzierte Pankreatitis (HTGP) ist eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation schwerer Fettstoffwechselstörungen. Prof. Dr. Pavel Strnad erläuterte ihre Pathophysiologie, die Herausforderungen der Akutbehandlung und die Möglichkeiten einer medikamentösen Rezidivprävention. Im Mittelpunkt stand die klinische Bedeutung einer wirksamen und dauerhaften Triglyzeridsenkung.

Pathophysiologie und klinische Bedeutung

Die Hypertriglyzeridämie ist nach Gallensteinen und Alkohol die dritthäufigste Ursache einer akuten Pankreatitis und für bis zu zehn Prozent der Fälle verantwortlich. Bei Triglyzeridkonzentrationen über 1.000 mg/dl wird das Pankreatitisrisiko auf etwa fünf Prozent, bei Werten über 2.000 mg/dl auf zehn bis 20 Prozent geschätzt. Zusätzliche Risikofaktoren sind insbesondere ein unkontrollierter Diabetes mellitus und Alkoholkonsum.

Pathophysiologisch spielen die durch Lipasen freigesetzten freien Fettsäuren eine zentrale Rolle. Ihre lipotoxische Wirkung sowie eine erhöhte Blutviskosität mit konsekutiver Ischämie können schwere Entzündungsreaktionen auslösen. HTG-induzierte Pankreatitiden gehen häufig mit schweren Verläufen und persistierendem Organversagen einher.

Akuttherapie und Prävention

Die Behandlung einer akuten Pankreatitis umfasst eine kontrollierte Volumensubstitution, adäquate Analgesie, stuhlregulierende Maßnahmen und frühzeitige enterale Ernährung. Bei schweren Verläufen können intensivmedizinische Maßnahmen sowie endoskopische oder chirurgische Interventionen bei infizierten Nekrosen erforderlich werden. Zur raschen Triglyzeridsenkung kommen bei HTGP unter anderem Insulin und Lipidapherese zum Einsatz.

Evidenz zur medikamentösen Pankreatitisprävention

Für die langfristige Rezidivprävention gewinnen neue ApoC-III-Inhibitoren an Bedeutung. In einer gepoolten Analyse dreier randomisierter Studien reduzierte Volanesorsen das Pankreatitisrisiko gegenüber Placebo deutlich (Odds Ratio 0,18). In der Phase-3-Studie BALANCE bei genetisch gesichertem familiärem Chylomikronämie-Syndrom (FCS) wurde unter Olezarsen eine deutliche Verringerung der Pankreatitisereignisse beobachtet (Mean Rate Ratio 0,12). Die beiden CORE-Studien mit insgesamt 1.061 Patienten mit schwerer Hypertriglyzeridämie zeigten ebenfalls eine ausgeprägte Risikoreduktion (Mean Rate Ratio 0,15). In der Hochrisikogruppe mit Triglyzeriden ≥880 mg/dl und vorausgegangener Pankreatitis betrug die Reduktion 86 Prozent.

Für Plozasiran zeigte die Phase-3-Studie PALISADE ebenfalls eine signifikante Reduktion akuter Pankreatitiden (Odds Ratio 0,17).

Klinische Perspektive

Anhand eines Patienten mit rezidivierenden Pankreatitiden und einer APOA5-assoziierten Chylomikronämie verdeutlichte Strnad die Herausforderungen der Langzeittherapie. Trotz konventioneller Lipidsenkung waren wiederholte Krankenhausaufenthalte erforderlich. Unter Volanesorsen traten belastende Injektionsreaktionen und grippeähnliche Symptome auf, sodass schließlich auf einen GalNAc-konjugierten ApoC-III-Inhibitor gewechselt wurde.

Die neuen ApoC-III-Inhibitoren eröffnen wichtige Möglichkeiten zur Prävention rezidivierender HTG-induzierter Pankreatitiden. Entscheidend sind neben der Wirksamkeit eine langfristig gute Verträglichkeit, die Therapietreue und der kontinuierliche Zugang zur Behandlung.

6. Akutbehandlung von schwerer Hypertriglyzeridämie und FCS aus nephrologischer Sicht

Vorgetragen von Prof. Dr. Volker Schettler, Göttingen

Die schwere Hypertriglyzeridämie (sHTG), wie sie unter anderem beim familiären Chylomikronämie-Syndrom (FCS) auftritt, kann eine akute Pankreatitis mit potenziell lebensbedrohlichem Verlauf auslösen. Im Mittelpunkt des Vortrags von Prof. Dr. Volker Schettler standen die nephrologischen Aspekte der Akutversorgung und die Indikationsstellung zu extrakorporalen Therapieverfahren. Als Herausforderung benannte er die häufig verzögerte Einbindung nephrologischer Expertise. Insbesondere außerhalb internistischer Intensivstationen werde diese nach seiner klinischen Erfahrung bei akuter Pankreatitis nur selten frühzeitig hinzugezogen.

Schweregrad und prognostische Bedeutung des Organversagens

Eine populationsbasierte Untersuchung mit 110.021 Patienten berichtete für die akute Pankreatitis eine Krankenhausletalität von 3,8 %. Für die individuelle Prognose ist jedoch insbesondere das Auftreten eines persistierenden Organversagens entscheidend. In der prospektiven, multizentrischen APPRENTICE-Kohorte betrug die Letalität bei persistierendem Versagen eines Organsystems etwa 4 %, bei zwei betroffenen Organsystemen 33 % und bei drei Organsystemen 48 %. Als persistierend wurde ein Organversagen über mehr als 48 Stunden definiert. Diese Ergebnisse beziehen sich auf Pankreatitiden unterschiedlicher Ätiologie und stellen keine spezifischen Risikoschätzungen für HTG-assoziierte Pankreatitiden oder FCS dar.

Die klinische Relevanz systemischer und lokaler Komplikationen zeigt auch eine multizentrische randomisierte Studie mit 533 Patienten mit HTG-assoziierter Pankreatitis, in der Insulin allein mit einer Kombination aus Insulin und niedermolekularem Heparin verglichen wurde. Über beide Behandlungsgruppen hinweg trat bei rund 26 % ein neues Organversagen auf; bei etwa 18 % wurden Pankreasnekrosen dokumentiert.

Stellenwert extrakorporaler Therapieverfahren

Bei schwerer HTG-assoziierter akuter Pankreatitis kann eine extrakorporale Therapie zur raschen Senkung der Triglyzeridkonzentration im Einzelfall erwogen werden. Die Empfehlungen der American Society for Apheresis (ASFA, 2026) ordnen den therapeutischen Plasmaaustausch und die Lipoproteinapherese sowohl bei schwerer HTG-assoziierter Pankreatitis als auch zur Rezidivprävention der Kategorie III zu; die Empfehlungsgrade betragen 1C beziehungsweise 2C. Diese Einstufung kennzeichnet einen bislang nicht abschließend etablierten therapeutischen Stellenwert und erfordert eine individualisierte Indikationsstellung.

Auch der Standard der Therapeutischen Apherese 2025 der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie sieht bei ausgewählten schweren Verläufen die Prüfung eines möglichst frühzeitigen Plasmaaustauschs vor und betont die Notwendigkeit einer strengen Indikationsstellung. Bei ausgeprägter Chylomikronämie können große triglyzeridreiche Lipoproteine die technische Durchführung selektiver Aphereseverfahren erschweren. In solchen Situationen kann ein Plasmaaustausch mit zentrifugaler Plasmaseparation erforderlich sein.

Die rasche Triglyzeridsenkung ist als therapeutischer Effekt von einem nachgewiesenen Nutzen für klinische Endpunkte zu unterscheiden. Eine Verringerung von Organversagen oder Letalität durch Apherese ist bislang nicht hinreichend durch randomisierte Studien belegt.

Rezidivrisiko und langfristige Versorgung

Die verfügbaren Verlaufsdaten unterstreichen die Bedeutung einer strukturierten Nachsorge. In einer prospektiven, multizentrischen Auswertung des PERFORM-Registers entwickelten 37 von 161 vollständig nachbeobachteten Patienten (23 %) nach einer ersten HTG-assoziierten Pankreatitis innerhalb von durchschnittlich 31 ± 4 Monaten ein Rezidiv. Alle Patienten mit Rezidiven mussten erneut stationär behandelt werden.

Eine weitere prospektive Kohortenstudie mit 293 Patienten berichtete innerhalb von zwei Jahren eine Rate ungeplanter stationärer Wiederaufnahmen von 30 %. Dieser Endpunkt umfasste Wiederaufnahmen unterschiedlicher Ursache und ist daher nicht mit der Rate erneuter HTG-assoziierter Pankreatitiden gleichzusetzen.

Grundlage der Rezidivprävention sind eine konsequente Ernährungs- und Lebensstiltherapie sowie eine an die zugrunde liegende Fettstoffwechselstörung angepasste medikamentöse Triglyzeridsenkung. Bei seltenen Verläufen mit häufig rezidivierenden Pankreatitiden kann ergänzend eine längerfristige Apheresebehandlung individuell geprüft werden.

Klinische Einordnung

Die Akutversorgung erfordert eine frühzeitige Schweregradeinschätzung, die engmaschige Überwachung der Organfunktionen und eine bedarfsgerechte supportive Therapie. Die Entscheidung über eine zusätzliche extrakorporale Triglyzeridsenkung sollte interdisziplinär erfolgen und den klinischen Verlauf sowie das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis berücksichtigen. Angesichts der begrenzten Evidenz bleibt die sorgfältige Auswahl geeigneter Patienten entscheidend.

Über die Akutphase hinaus ist eine kontinuierliche Betreuung mit dem Ziel einer nachhaltigen Triglyzeridkontrolle und der Vermeidung weiterer Pankreatitiden erforderlich. Die frühzeitige Einbindung nephrologisch-lipidologischer Expertise sollte daher Bestandteil eines interdisziplinären Versorgungskonzepts sein.

7. ANGPTL4-Inhibition als neuer therapeutischer Ansatz

Vorgetragen von Prof. Dr. Dirk Müller-Wieland, Aachen

Angiopoietin-like Protein 4 (ANGPTL4) ist ein wichtiger Regulator des Lipid- und Energiestoffwechsels und gilt als vielversprechendes therapeutisches Ziel bei Hypertriglyzeridämie. Prof. Dr. Dirk Müller-Wieland stellte die komplexen biologischen Funktionen des Proteins sowie aktuelle präklinische und klinische Ergebnisse zur ANGPTL4-Hemmung vor. Neben der Triglyzeridsenkung standen mögliche Auswirkungen auf das kardiovaskuläre Risiko und den Glukosestoffwechsel im Mittelpunkt.

Wirkmechanismus und genetische Evidenz

ANGPTL4 wird unter anderem im Fettgewebe und in der Leber exprimiert und hemmt die Lipoproteinlipase (LPL). Seine Aktivität ist vom Ernährungszustand abhängig und wird durch das Zusammenspiel mit ANGPTL3 und ANGPTL8 reguliert. Die Hemmung von ANGPTL4 steigert die LPL-Aktivität und fördert damit den Abbau triglyzeridreicher Lipoproteine.

Genetische Untersuchungen unterstützen das therapeutische Potenzial. Träger der funktionsmindernden ANGPTL4-Variante E40K weisen etwa 13 Prozent niedrigere Triglyzeridkonzentrationen und ein geringeres Risiko für koronare Herzerkrankungen auf (Odds Ratio 0,81). Weitere genetische Analysen zeigen zudem eine Assoziation zwischen ANGPTL4-Funktionsverlust und einem reduzierten Risiko für Typ-2-Diabetes.

Präklinische Ergebnisse

In einem Mausmodell der Atherosklerose führte die hepatische ANGPTL4-Hemmung mittels Antisense-Oligonukleotiden zu einer deutlichen Senkung von Triglyzeriden und Cholesterin sowie zu einer verminderten Atheroskleroseentwicklung. Die kombinierte Hemmung von ANGPTL3 und ANGPTL4 verstärkte teilweise die lipidsenkenden Effekte.

Allerdings hat ANGPTL4 auch Funktionen außerhalb des Lipidstoffwechsels, etwa bei der Regulation von Entzündungsprozessen, Gefäßpermeabilität und Zellproliferation. Experimentelle Untersuchungen weisen unter anderem auf eine mögliche stabilisierende Wirkung auf atherosklerotische Plaques hin. Diese unterschiedlichen biologischen Effekte müssen bei der therapeutischen Entwicklung berücksichtigt werden.

Erste klinische Daten zu MAR001

MAR001 ist ein monoklonaler Antikörper gegen ANGPTL4. In einer kombinierten Phase-1- und Phase-1b/2a-Studie mit 56 Teilnehmenden zeigte sich eine dosisabhängige Triglyzeridsenkung. Nach zwölf Wochen betrug die placebokorrigierte Reduktion bei den untersuchten Dosierungen von 150 bis 450 mg etwa 41 bis 53 Prozent. Auch das Remnant-Cholesterin nahm deutlich ab. Die Behandlung wurde in dieser frühen klinischen Untersuchung insgesamt gut vertragen.

Die randomisierte Phase-2b-Studie TYDAL-TIMI 78 untersucht MAR001 bei 216 Patienten mit erhöhten Triglyzerid- und Remnant-Cholesterinkonzentrationen. Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit standen zum Zeitpunkt des Vortrags noch aus.

Klinische Perspektive

Die ANGPTL4-Hemmung eröffnet einen weiteren vielversprechenden Ansatz zur Senkung triglyzeridreicher Lipoproteine. Genetische und präklinische Daten sprechen zudem für mögliche kardiometabolische Vorteile. Die bisherigen klinischen Ergebnisse beschränken sich jedoch auf frühe Entwicklungsphasen.

Offen bleiben insbesondere die langfristige Sicherheit, mögliche Auswirkungen auf andere biologische Funktionen von ANGPTL4 sowie der tatsächliche Nutzen hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse und akuter Pankreatitiden. Die laufenden Studien müssen zeigen, ob sich das therapeutische Potenzial klinisch bestätigen lässt.

8. Pegozafermin zur Senkung von Triglyzeriden und Leberfett bei schwerer Hypertriglyzeridämie

Vorgetragen von Dr. Julia Brandts, Frankfurt am Main

Pegozafermin ist ein langwirksames Analogon des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 21 (FGF21), das sowohl den Triglyzeridstoffwechsel als auch den hepatischen Fettstoffwechsel beeinflusst. Dr. Julia Brandts stellte die klinischen Daten bei schwerer Hypertriglyzeridämie (sHTG) und metabolisch dysfunktionsassoziierter Steatohepatitis (MASH) vor. Der Ansatz ist insbesondere bei multifaktorieller sHTG interessant, die häufig mit einer metabolisch dysfunktionsassoziierten steatotischen Lebererkrankung (MASLD) einhergeht.

Wirkmechanismus und metabolische Effekte

FGF21 wirkt über den Rezeptorkomplex FGFR1c/β-Klotho und beeinflusst den Lipidstoffwechsel in Leber und Fettgewebe. Experimentelle Untersuchungen zeigen eine verminderte hepatische Lipogenese, eine gesteigerte Fettsäureoxidation und eine beschleunigte Clearance triglyzeridreicher Lipoproteine. Durch GlycoPEGylierung erreicht Pegozafermin eine Halbwertszeit von 55 bis 100 Stunden und kann wöchentlich oder zweiwöchentlich subkutan verabreicht werden.

Wirksamkeit bei schwerer Hypertriglyzeridämie

Die randomisierte Phase-2-Studie ENTRIGUE untersuchte 85 Patienten mit Triglyzeridkonzentrationen zwischen 500 und 2.000 mg/dl. Der mediane Ausgangswert betrug 622 mg/dl, 51 Prozent hatten einen Typ-2-Diabetes.

Nach acht Wochen sanken die Triglyzeride unter Pegozafermin über alle Dosierungen um median 57 Prozent gegenüber zwölf Prozent unter Placebo. Die placebokorrigierte Reduktion betrug 43,7 Prozent (p < 0,001). Bei 80 Prozent der Behandelten wurden Werte unter 500 mg/dl erreicht, gegenüber 29 Prozent unter Placebo.

Auch Non-HDL-Cholesterin (−17,9 Prozent), ApoB (−11,8 Prozent) und ApoC-III (−32 Prozent) gingen gegenüber Placebo signifikant zurück. Das LDL-Cholesterin unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen.

Wirkung auf Leberfett und Fibrose

Besonders bemerkenswert war die Reduktion des Leberfettgehalts. In einer MRT-Substudie von ENTRIGUE sank dieser innerhalb von acht Wochen relativ um 42 Prozent, gegenüber acht Prozent unter Placebo.

In der Phase-2b-Studie ENLIVEN bei Patienten mit biopsiegesicherter MASH und Fibrosegrad F2–F3 zeigte sich zudem ein histologischer Nutzen. Nach 24 Wochen verbesserte sich die Fibrose unter den Dosierungen 30 mg wöchentlich beziehungsweise 44 mg zweiwöchentlich bei 26 beziehungsweise 27 Prozent der Behandelten um mindestens ein Stadium, gegenüber sieben Prozent unter Placebo.

Sicherheitsprofil und klinische Perspektive

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren gastrointestinale Beschwerden und Reaktionen an der Injektionsstelle. Offene Sicherheitsfragen betreffen insbesondere mögliche langfristige Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel und die klinische Bedeutung von Anti-Drug-Antikörpern.

Pegozafermin verbindet eine deutliche Triglyzeridsenkung mit einer Reduktion des Leberfettgehalts und möglichen antifibrotischen Effekten. Darin könnte ein Vorteil für Patienten mit sHTG und begleitender MASLD oder MASH liegen.

Im Gegensatz zur ApoC-III-Hemmung fehlen bislang jedoch klinische Daten zur Prävention akuter Pankreatitiden. Die Phase-3-Studie ENTRUST mit 369 Patienten wurde im April 2026 abgeschlossen; Ergebnisse lagen zum Zeitpunkt des Vortrags noch nicht öffentlich vor. Pegozafermin war für keine Indikation zugelassen.

9. Gesamt-Fazit und Ausblick

Der Bericht basiert auf einer Veranstaltung, durchgeführt von der D•A•CH-Gesellschaft Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen e. V. am 16.10.2026.
Die hier dargestellten Meinungen sind die der Referenten und nicht notwendigerweise die der D•A•CH-Gesellschaft Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Die Veranstaltung wurde unterstützt von den Firmen Arrowhead und Sobi.
Das Programm des Meetings kann hier nachgelesen werden.