Stellungnahme zu Evolocumab/Repatha® vom 6. Juli 2018
DOI: 10.13140/RG.2.2.11923.37929
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Stellungnahme von:
Univ.-Prof. Dr. med. Winfried März
Arzt für Laboratoriumsmedizin
Vorsitzender, D-A-CH-Gesellschaft Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen e.V.
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Stellungnahme zu allgemeinen Aspekten
1. Hintergrund
Am 12. Juni 2018 hat das IQWiG aufgrund neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse eine Nutzenbewertung des Wirkstoffs Evolocumab gemäß § 35a SGB V vorgelegt. Das IQWiG war vom Gemeinsamen Bundesausschuss beauftragt, den Zusatznutzen von Evolocumab zusätzlich zu diätetischer Therapie und ggf. anderen lipidsenkenden Medikamenten im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygoter familiärer oder nicht familiärer), Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie zu beurteilen.
Der Gemeinsame Bundesausschuss hatte der Prüfung die Festlegung dreier zweckmäßiger Vergleichstherapien für Evolocumab in drei Patientenpopulationen entsprechend der Matrix in Tabelle 1 vorangestellt.
Tabelle 1: Vergleichstherapien für Evolocumab
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Frage- stellung |
Vergleichstherapie |
Patientenpopulation |
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1 |
Maximal tolerierte medikamentöse und diätetische Therapie zur Lipidsenkung |
Patientinnen und Patienten, bei denen eine Statintherapie in Frage kommt |
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2 |
andere (als Statine) Lipidsenker (Fibrate, Anionenaustauscher, Cholesterinresorptionshemmer) als Monotherapie und diätetische Therapie zur Lipidsenkung |
Patienten und Patienten, bei denen eine Statintherapie aufgrund von Statinintoleranz oder Kontraindikationen nicht in Frage kommt
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3 |
LDL-Apherese (als Ultima Ratio bei therapierefraktären Verläufen) ggf. mit begleitender medikamentöser lipidsenkender Therapie |
Patienten, bei denen medikamentöse und diätetische Optionen zur Lipidsenkung ausgeschöpft worden sind |
Die Bewertung durch das IQWiG erfolgte bezüglich patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pharmazeutischen Unternehmer im Dossier vorgelegten Daten. In die Bewertung war lediglich ein medizinischer Berater eingebunden. Stellungnahmen von betroffenen Patienten oder Patientenorganisationen wurden nicht berücksichtigt.
Zu Fragestellung 2 legt der pharmazeutische Unternehmer keine neuen wissenschaftlichen Erkenntnisse vor.
Zu Fragestellung 1 legt der pharmazeutische Unternehmer die Ergebnisse der Endpunktstudie FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk) – Studie vor1. Die Studie wird vom IQWiG eingestuft als „nicht geeignet, um Aussagen zum Zusatznutzen von Evolocumab bei Patientinnen und Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie, bei denen eine Statintherapie infrage kommt, abzuleiten.“ Als Begründungen hierfür werden angeführt:
- nicht zulassungsgemäße Hintergrundtherapie der in die Studie eingeschlossenen Patienten und
- zweckmäßige Vergleichstherapie in der Komparatorgruppe nicht implementiert.
Zu Fragestellung 3 legt der pharmazeutische Unternehmer die Ergebnisse einer sechswöchigen, randomisierten, aktiv kontrollierten Vergleichsstudie von Evolocumab mit LDL-Apherese vor, in die Patienten mit weiterer medikamentöser lipidsenkender Therapie eingeschlossen wurden.
Die Nutzenbewertung kommt zu dem Schluss, auch diese Studie sei nicht geeignet, um Aussagen zum Zusatznutzen von Evolocumab zutreffen. Grund sei die zu geringe Studiendauer. Eine längere Studiendauer sei erforderlich, „um die langfristigen Effekte von Evolocumab und einer Reduktion der LDL-C-Apherese-Frequenz auf patientenrelevante Endpunkte beurteilen zu können.“
2. Stellungnahme
Die Entdeckung von PCSK9 als Regulator des LDL-Rezeptors2 ist ein herausstechendes Beispiel für zielgerichtete, translationale Forschung und Entwicklung im Bereich der Lebenswissenschaften. Die daraus abgeleitete therapeutische Hemmung von PCSK9 mit monoklonalen Antikörpern3,4 ist ein wirksamer und vor allem auch sicherer Ansatz zur Senkung des LDL-Cholesterins, dessen Potential zur Verminderung der Inzidenzrate kardiovaskulärer Ereignisse inzwischen völlig konsistent in zwei klinischen Endpunktstudien belegt ist1,5.
Die bisher mit der PCSK9-Hemmung gesammelten klinischen Erfahrungen belegen, dass diese Wirkstoffe ungelöste therapeutische Probleme beseitigen und in der Praxis einen hohen Zusatznutzen für die Verbesserung der Versorgung von Patienten mit angeborenen Fettstoffwechselstörungen und/oder sehr hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse besitzen, ohne dabei wesentliche Risiken in Kauf nehmen zu müssen. Der zusätzliche Nutzen in Ergänzung zur konventionellen, oralen lipidsenkenden Medikation liegt für klinisch und praktisch tätige Ärzte auf der Hand. Er besteht vor allem in
- der Vermeidung von LDL-Apheresen, die mit wesentlichen Einschränkungen der Betroffenen im alltäglichen Leben und deutlich höheren Behandlungskosten verbunden sind, und
- der Möglichkeit einer suffizienten Lipidtherapie bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie und/oder vorbestehender koronarer Herzkrankheit und einem sehr hohen Risiko für Folgeereignisse oder beschleunigtem Fortschreiten der Erkrankung.
Es ist evident, dass die therapeutische Hemmung von PCSK9 wirksamer als alle bisherigen Ansätze zur Senkung des LDL-Cholesterins ist 3,4. Es gibt umfangreiche Daten zur Verträglichkeit, Sicherheit und nunmehr auch anti-atherosklerotischen Wirkung der beiden in Deutschland erhältlichen monoklonalen Antikörper Alirocumab und Evolocumab, sodass eine umfassende Abwägung von Zusatznutzen und Risiken möglich und die eigentliche Aufgabe einer Dossierbewertung gewesen wäre 1,5. Daneben ist auch bekannt, dass die Kosten der Behandlung mit PCSK9-Inhibitoren hoch sind und sie damit vorläufig für Patienten mit allerhöchstem kardiovaskulären Risiko und/oder ansonsten mit bisher verfügbaren Mitteln nicht beherrschbarer Hypercholesterinämie reserviert bleiben sollte. Eine wirklich fundierte, realitätsnahe und hilfreiche Nutzenbewertung hätte Überlegungen zur Anwendung von Evolocumab in der Praxis, den pro-aktiven Einbezug einer größeren Zahl von Experten, betroffener Patienten und von Patientenorganisationen erforderlich gemacht.
Unterdessen blendet die vorliegende Nutzenbewertung des IQWiG wie auch bei früheren Beurteilungen dieser Substanzklasse die Gesamtheit wissenschaftlicher Evidenz für PCSK9-Hemmung formalisierend aus.
2.1. FOURIER und ODYSSEY Outcomes belegen die Validität von LDL-Cholesterin als Surrogatparameter
In die Endpunktstudie FOURIER wurden etwa 27.000 Patienten eingeschlossen, die entweder einen Myokardinfarkt oder einen Schlaganfall erlitten hatten, mindestens einen kardiovaskulären Hauptrisikofaktor oder zwei kardiovaskulären Nebenrisikofaktoren aufwiesen und deren LDL-Cholesterin ≥70mg/dl (1,8 mmol/l) unter der Einnahme einer optimalen Statin-Dosis mit oder ohne Ezetimib war1. Der primäre Endpunkt bestand aus der Kombination von kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hospitalisierung aufgrund einer instabilen Angina pectoris oder koronare Revaskularisation. Die teilnehmenden Patienten erhielten zusätzlich zur konventionellen Therapie entweder Evolocumab subkutan (140 mg alle 2 Wochen oder 420 mg monatlich) oder Placebo (alle 2 Wochen oder monatlich). Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2,2 Jahren war die Inzidenzrate des primären Endpunkts in der Evolocumab-Gruppe (absolute Ereignisrate 9,8 Prozent) 15 Prozent niedriger als in der Placebogruppe (absolute Ereignisrate 11,3 Prozent, p < 0,001).
Wirksamkeit und Langzeit-Sicherheit des zweiten verfügbaren PCSK9-Hemmers Alirocumab wurden in der ODYSSEY-Outcomes-Studie untersucht 5. Die Teilnehmer hatten 1 bis 12 Monate vor der Randomisierung ein akutes Koronarsyndrom (ACS, MI oder instabile Angina pectoris) und bereits eine hochintensive Statintherapie (Atorvastatin 40 bis 80 mg oder Rosuvastatin 20 bis 40 mg täglich oder die maximal tolerierte Dosis eines dieser Wirkstoffe für ≥ 2 Wochen), unter der sie ihre Therapieziele (LDL-C ≥ 70 mg/dl, 1,8 mmol/l; oder non-HDL-C ≥100 mg/dl, 2,6 mmol/l; oder Apolipoprotein B ≥80 mg/dl) nicht erreichten. 18924 Patienten wurden randomisiert entweder mit Alirocumab (75 oder 150 mg alle zwei Wochen) oder mit Placebo behandelt. Die mediane Nachbeobachtung dauerte 2,8 Jahre. Alirocumab verminderte das LDL-Cholesterin um 54,7 % unter Behandlung zum Studienende und die Rate des primären Endpunkts um 15% (HR: 0,85, 95%-KI: 0,78-0,93, P = 0,0003).
In der FOURIER-Studie sank das LDL-Cholesterin unter zusätzlicher Gabe von Evolocumab von 92 mg/dl (2,1 mmol/l) auf 30 mg/dl (0,8 mmol), was einer Reduktion um 59 % oder absoluten Differenz von 62 mg/dl (1,6 mmol/l) entspricht. Aufgrund der Erfahrungen mit Statinen (CTT Meta-Analyse) wäre damit eine relative Ereignisreduktion von etwa 32 Prozent zu erwarten gewesen6. In der FOURIER-Studie war die Ereignisrate mit über 3 Prozent pro Jahr (im Placeboarm) indes doppelt so hoch wie erwartet. Das führte zum Auftreten der für die Beendigung benötigten Ereignisse innerhalb einer medianen Beobachtungsdauer von 2,2 anstatt von vorhergesagten 4 Jahren. In Studien mit Statinen wurde innerhalb des ersten Beobachtungsjahres pro mmol/l Absenkung des LDL-Cholesterins nur eine relative Risikoreduktion von 9 Prozent gesehen, im zweiten Studienjahr um 22 Prozent 6. Der Effekt der Verminderung von LDL-Cholesterin in FOURIER liegt damit in derjenigen Größenordnung, die aufgrund der Erfahrungen mit Statinen zu erwarten gewesen ist. Ferner zeigt eine post hoc Auswertung der FOURIER-Studie eine kontinuierliche Verminderung der Rate von Herz-Kreislauf-Ereignissen bis hin zu sehr niedrigem LDL-Cholesterin von 10 mg/dl (0.2 mmol/l)7.
Damit senkte der PCSK9-Hemmer Evolocumab in der FOURIER-Studie die Inzidenzrate von Herz-Kreislauf-Ereignissen in vorhersehbarem Ausmaß ab. Gemeinsam mit den Ergebnissen der ODYSSEY-Outcomes-Studie untermauert dies die Validität des Surrogatparameters LDL-Cholesterin auch im Bereich sehr niedriger Konzentrationen, wie sie bislang klinisch in der Breite nicht erreichbar waren. Die LDL-Cholesterin senkende Wirkung von PCSK9-Hemmern ist weitgehend unabhängig von der begleitenden konventionellen Lipidtherapie. Sie übersetzt sich auch unmittelbar in eine (kalkulierbare) Ereignisreduktion. Insofern bestätigen FOURIER und ODYSSEY Outcomes das allgemeine therapeutische Prinzip, dass jedwede Intervention, die die Aktivität des LDL-Rezeptors steigert, mit einer Verminderung kardiovaskulärer Ereignisse einhergeht.
Wir gehen daher von einem Zusatznutzen des PCSK9-Hemmers Evolocumab auch dann aus, wenn in den vorhandenen Endpunktstudien nicht alle theoretisch denkbaren therapeutischen Situationen oder Szenarien (Hintergrundtherapie, Komparatortherapie) abgebildet sind.
2.2. Hintergrundtherapie in der FOURIER-Studie
Zwar hat die Anwendung von Evolocumab gemäß Zulassung zur Voraussetzung, dass unter einer maximalen, noch verträglichen Statintherapie der Zielwert für LDL-Cholesterin nicht erreicht ist, der Prüfauftrag zu Fragestellung 1 nimmt jedoch nur Bezug auf einen möglichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie: „Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Evolocumab zusätzlich zu diätetischer Therapie und ggf. anderen lipidsenkenden Medikamenten im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht familiär) oder gemischter Dyslipidämie.“ Mit „ggf.“ wird klargestellt, dass der Zusatznutzen von Evolocumab nicht zwingend zusätzlich zu anderen lipidsenkenden Medikamenten zu belegen ist, schon gar nicht auf dem Hintergrund maximal zugelassener Statindosen („gegebenenfalls: wenn der betreffende Fall eintreten sollte; eventuell“, Duden). Die Wahrnehmungen des IQWiG zur Hintergrundtherapie in der FOURIER-Studie sind daher außerhalb des Prüfauftrags des GBA und für die Beurteilung des Zusatznutzens unerheblich.
Wir setzen uns daher nur vorsorglich mit der Argumentation der Nutzenbewertung zur Hintergrundtherapie auseinander. In beiden Behandlungsarmen der FOURIER-Studie erhielten die Teilnehmer eine „optimierte“ Statintherapie mit oder ohne Ezetimib1. Die Nutzenbewertung geht davon aus, dass Evolocumab in der Studie damit zum überwiegenden Teil nicht zulassungsgemäß eingesetzt worden sei, denn die Zulassung erfordere, dass Evolocumab zusätzlich zu „maximal verträglichen“ Dosen von Statinen gegeben wird. Evolocumab ist zugelassen:
….begleitend zu einer Diät zur Behandlung bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nicht familiäre) oder gemischter Dyslipidämie:
- in Kombination mit einem Statin oder mit einem Statin und anderen lipidsenkenden Therapieprinzipien bei Patienten, die mit einer maximal verträglichen Statintherapie die LDL-C[cholesterin]-Zielwerte nicht erreichen, oder
- als Monotherapie oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapieprinzipien bei Patienten mit einer Statinunverträglichkeit oder wenn Statine kontraindiziert sind.
„Maximal verträglich“ und „maximal zugelassen“ werden hier implizit und unzutreffend gleichgesetzt. „Maximal verträglich“ ist gleichbedeutend mit „optimiert“. Denn es ist übliches Vorgehen in der lipidologischen Stufentherapie, Statine so hoch wie klinisch vertretbar zu dosieren, bevor andere Lipidsenker in Betracht gezogen werden. Die „Optimierung“ der Statintherapie erfolgte in der FOURIER-Studie sinnvollerweise durch die Prüfer nach ärztlichem Ermessen. Dabei sind individuelle Gesichtspunkte wie Komorbiditäten, Verträglichkeit, Begleitmedikationen und Interaktionspotenziale in die therapeutischen Entscheidungen eingegangen. Dieses Vorgehen bildet die klinische Wirklichkeit ab.
Es ist zum Beispiel grundsätzlich korrekt, dass Atorvastatin mit einer maximal zulässigen Dosierung von 80 mg/Tag eingesetzt werden kann. Aus fachlicher Sicht ist es dennoch gerechtfertigt, auch niedrigere Dosen als maximal verträglicheStatintherapie anzusehen. Als Rationale hierfür kann die Leitlinie der AAC/AHA herangezogen werden, in der Statindosen, mit denen eine 50%ige LDL-Cholesterinsenkung erreicht wird, sogar als High Intensity Statine klassifiziert werden. Das gilt zum Beispiel für Atorvastatin auch in der Dosis von 40 mg/d8. Es ist auch bekannt, dass die Verdoppelung einer Statindosis nicht zu einer proportionalen LDL-Cholesterinsenkung, sondern lediglich zu einer weiteren LDL-Cholesterinsenkung um maximal 6 % führt 9. Im Rahmen der STELLAR-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit unterschiedlicher Statindosierungen untersucht worden sind, ergab eine Dosiserhöhung von Atorvastatin von 40 mg/Tag auf 80 mg/Tag lediglich eine zusätzliche LDL-Cholesterinsenkung von 3,3 %10. Ein ähnlicher Effekt von Atorvastatin war auch in der ODYSSEY OPTIONS I-Studie zu beobachten. Eine Verdoppelung der Dosis von 40 mg/Tag auf 80 mg/Tag Atorvastatin führte nur zu einer zusätzlichen LDL-Cholesterinsenkung um 4,8 %11.
Die vom IQWiG erhobene Forderung, alle Patienten mit den „maximal zugelassenen“ Dosen von Atorvastatin oder Rosuvastatin zu behandeln, ist wirklichkeitsfern und birgt erhebliches Schädigungspotential, denn unter den „maximal zugelassenen“ Dosen von Atorvastatin oder Rosuvastatin kommt es zu einer überproportionalen Zunahme von Nebenwirkungen bei marginalem Zugewinn an LDL-Cholesterin-Senkung.
Zusammenfassend sind wir der Auffassung, dass a) die Diskussion der Hintergrundtherapie in der FOURIER-Studie für die Bewertung des Zusatznutzens von Evolocumab aufgrund des Prüfauftrags nicht relevant ist und dass b) davon unabhängig die Hintergrundtherapie in der FOURIER-Studie auch zulassungsgemäß ist. Die Betrachtung der gesamten Studienpopulation für die Beurteilung der FOURIER-Studie ist damit zulässig und notwendig.
2.3. Vergleichstherapie in der FOURIER-Studie
Für die Fragestellung 1 definiert der Gemeinsame Bundesausschuss als zweckmäßige Vergleichstherapie eine maximal tolerierte, medikamentöse und diätetische Therapie zur Lipidsenkung. Das IQWiG sieht diese Vergleichstherapie in der FOURIER-Studie nicht umgesetzt. Vielmehr sei für einen „adäquaten Vergleich mit einer maximal tolerierbaren medikamentösen und diätetischen Therapie erforderlich gewesen, in der Placebogruppe die lipidsenkende Hintergrundtherapie patientenindividuell weiter zu optimieren, beispielsweise durch eine Dosisanpassung, die zusätzliche Gabe eines anderen Lipidsenkers oder auch den Wechsel auf eine andere lipidsenkende Therapie.“
Sowohl die vom Gemeinsamen Bundesausschuss vorgenommene Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie als auch die Forderung nach einer individuellen Therapieeskalation in der Vergleichsgruppe sind wissenschaftlich und methodisch problematisch und wirklichkeitsfern.
Für Ezetimib war zum Zeitpunkt der Planung der FOURIER-Studie nicht dokumentiert, dass seine Anwendung zu einer Absenkung der Inzidenzrate kardiovaskulärer Ereignisse führt, entsprechende Studiendaten waren erst später verfügbar12. Es bleibt auch unklar, warum Ezetimib als Bestandteil einer zweckmäßigen Vergleichstherapie gelten soll, nachdem das IQWiG in einer bislang nicht revidierten Nutzenbewertung dieser Substanz einen Zusatznutzen abspricht (Abschlussbericht A10-02, Ezetimib bei Hypercholesterinämie, Version 1.0 vom 18.07.2011).
Eine Dosiseskalation der als Hintergrundtherapie gegebenen Statine verbot sich, denn deren Dosis war aufgrund des Urteils der Prüfer bereits „optimiert“, eine Dosiserhöhung daher medizinisch nicht vertretbar.
Neben Statinen und Ezetimib könnten im Rahmen einer maximalen Lipidtherapie theoretisch noch Fibrate und Ionenaustauscherharze erwogen werden. Für beide Therapieprinzipien, Fibrate und Ionenaustauscherharze, liegen keine klinischen Studien vor, die nach heutigen Kriterien deren klinischen Nutzen vor dem Hintergrund einer Statintherapie ausreichend belegen könnten.
Fibrate sind indiziert bei schwerer Hypertriglyzeridämie mit oder ohne niedrigem HDL-Cholesterin; bei gemischter Hyperlipidämie, wenn Statine nicht vertragen werden oder kontraindiziert sind; bei gemischter Hyperlipidämie zusätzlich zu einem Statin, wenn die Triglyzeride oder HDL-Cholesterin nicht ausreichend kontrolliert werden können. Damit verbietet sich der Einsatz eines Fibrats bei Patienten mit isoliert hohem LDL-Cholesterin von vornherein. Wir halten es folglich nicht für gerechtfertigt, Fibrate obligat als Bestandteil einer zweckmäßigen Vergleichstherapie zu fordern.
Austauscherharze werden in der klinischen Lipidologie heute wegen ihrer erheblichen gastrointestinalen Nebenwirkungen von Patienten kaum akzeptiert und daher auch kaum verschrieben. Der Forderung, Austauscherharze zum obligaten Bestandteil einer zweckmäßigen Vergleichstherapie zu machen, mangelt es an Bezug zum klinischen Alltag.
Für eine Eskalation der lipidsenkenden Therapie in der Vergleichsgruppe hätte es damit keine praktisch relevanten therapeutischen Optionen gegeben. Wir können keinem pharmazeutischen Unternehmer ernsthaft zu einer Studie mit einer Vergleichstherapie raten, die von Fachleuten als historisch und obsolet angesehen wird und de facto bis auf wenige Ausnahmen nicht eingesetzt wird. Hätte sich der pharmazeutische Unternehmer für diese Option entschieden, wären die Resultate der FOURIER-Studie kaum auf die moderne Behandlungswirklichkeit übertragbar. Es bleibt auch fraglich, ob dadurch die Studienergebnisse wesentlich beeinflusst worden wären.
Zusammengefasst: Praxisrelevante Optionen zur Eskalation der Lipidtherapie in der Vergleichsgruppe bestanden in der FOURIER-Studie nicht, sie hätte ungeteilt bewertet und gewürdigt werden müssen. Der Vergleich von Evolocumab mit Placebo auf dem Hintergrund einer optimierten und stabilen konventionellen Lipidsenkung war unter dem Aspekt der derzeit weltweit geübten Stufentherapie in der klinischen Lipidologie das richtige Studiendesign.
2.3. Evolocumab als Alternative zur LDL-Apherese
Es ist für den Fachmann leicht erkennbar, dass sowohl Evolocumab als auch Alirocumab13 vorteilhafte Alternativen zur LDL-Apherese darstellen. Eine klinische Studie wäre angesichts von Reproduzierbarkeit und Konsistenz der LDL-Absenkung sowohl unter Apherese und als auch unter Evolocumab unnötig gewesen. Sie hätte ressourcensparend und mit großer Zuverlässigkeit durch Simulationsrechnungen ersetzt werden können, wie sie in analoger Weise auch in der Literatur bereits durchgeführt wurden14.
Evolocumab senkt LDL-Cholesterin mindestens genauso wirksam wie, wenn nicht wirksamer als, die LDL-Apherese. Die mittlere, langfristige, relative Absenkung des LDL-Cholesterins unter der HELP-Apherese beträgt zwischen 9 und 46 Prozent15. Die Behandlung mit Evolocumab vermeidet die zyklischen Anstiege des LDL-Cholesterins wie sie im Intervall zwischen zwei LDL-Apheresen auftreten15. Sie ist auch offenkundig deutlich weniger invasiv und belastend. Eine Studiendauer von sechs Wochen ist für einen Vergleich der Wirkungen von Evolocumab und LDL-Apherese auf LDL-Cholesterin ausreichend. Die Behauptung, eine Studiendauer von sechs Wochen sei für die Bewertung eines Zusatznutzens nicht geeignet, ist empirisch nicht belegt. Auch die Wahrnehmungen des IQWiG zur Hintergrundtherapie der in die Apheresestudie eingeschlossenen Patienten gehen zumindest an der Behandlungswirklichkeit in Deutschland vorbei. Denn die Behandlungsindikation wird hierzulande durch Apherese-Kommissionen geprüft, die die Ausschöpfung alternativer und kostengünstigerer Maßnahmen sicherstellen.
Im Einklang mit der „Richtlinie zu Untersuchungs- und Behandlungsmethoden der vertragsärztlichen Versorgung“ in der Fassung vom 17. Januar 2006 (veröffentlicht im Bundesanzeiger 2006 Nr. 48, S. 1 523, in Kraft getreten am 1. April 2006 und zuletzt geändert am 19. Februar 2015, veröffentlicht im Bundesanzeiger, BAnz AT 15.05.2015 B7, in Kraft getreten am 16. Mai 2015) halten wir – in guter Übereinstimmung mit der inzwischen auch durch die Kommissionen geübten Praxis – die Einleitung einer LDL-Apherese-Behandlung ohne vorherige, „grundsätzlich über zwölf Monate dokumentierte“ Behandlung mit einem PCSK9-Hemmer weder für genehmigungsfähig noch für lege artis:
„LDL-Apheresen … können nur durchgeführt werden bei Patienten mit … schwerer Hypercholesterinämie, bei denen grundsätzlich mit einer über zwölf Monate dokumentierten maximalen diätetischen und medikamentösen Therapie das LDL-Cholesterin nicht ausreichend gesenkt werden kann.“
Eine gut begründbare Ausnahme ist die homozygote familiäre Hypercholesterinämie, bei der die LDL-Apherese begonnen werden kann, ohne dass zuvor andere Behandlungen versucht wurden („Richtlinie zu Untersuchungs- und Behandlungsmethoden der vertragsärztlichen Versorgung“ in der Fassung vom 17. Januar 2006, veröffentlicht im Bundesanzeiger 2006 Nr. 48, S. 1 523, in Kraft getreten am 1. April 2006 und zuletzt geändert am 19. Februar 2015, veröffentlicht im Bundesanzeiger, BAnz AT 15.05.2015 B7, in Kraft getreten am 16. Mai 2015).
2.6. Fazit Zusatznutzen
Wir schließen uns der Nutzenbewertung von Evolocumab durch das IQWiG nicht an. Eine klinische Wirkung auf kardiovaskuläre Endpunkte ist für beide am Markt befindliche PCSK9-Antikörper zweifelsfrei nachgewiesen. Die Behandlung mit Evolocumab in Kombination mit einer Standardtherapie senkt die kardiovaskuläre Ereignisrate auf dem Hintergrund einer optimierten Behandlung mit oralen Lipidsenkern nicht nur signifikant, sondern in klinisch bedeutsamem Ausmaß ab. Der offensichtliche Zusatznutzen hätte vom IQWiG im Rahmen des Prüfauftrags erkannt und festgestellt werden müssen.
2.7. Zielpopulation
Wir stimmen mit dem IQWiG darin überein, dass die Abschätzung der Zielpopulation für Deutschland aufgrund unvollständiger Daten zu Prävalenzraten und Versorgungslage mit erheblichen Unsicherheiten behaftet ist. Als Zielpopulation zu Fragestellung 1 könnten nach der Zulassung und Fachinformation Evolocumab Patienten mit Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie, die zusätzlich zu diätetischer Therapie entweder mit der maximal tolerierbaren Statindosis die LDL-Cholesterin-Ziele nicht erreichen oder die eine Statinintoleranz oder -kontraindikation aufweisen, in Frage kommen. Wir sind der Auffassung, dass die Zielpopulation auf Patienten einzugrenzen ist, die
- a) an einer homozygoten oder heterozygoten Form der familiären Hypercholesterinämie leiden und deren LDL-Cholesterin nach Ausschöpfung der konventionellen oralen Lipidsenker nicht unter den individuellen Zielwert abgesenkt wurde.
- b) die an Atherosklerose-bedingten Herz- und Gefäßerkrankungen leiden und nach Ausschöpfung anderer Therapiemöglichkeiten ihren individuellen Zielwert nicht erreichen.
2.7.1. Familiäre Hypercholesterinämie
Bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie (definiert von Klose und Kollegen16) ohne kardiovaskuläres Ereignis ist das Therapieziel ein LDL-Cholesterin von 100 mg/dl (1.8 mmol/l). PCSK9-Antikörper sollten nach unserer aktuellen Expertenmeinung bei einem LDL-Cholesterin von 160 mg/dl und höher in Betracht gezogen werden.
Die Prävalenzrate der familiären Hypercholesterinämie in Deutschland beträgt etwa 1:300, es leben also in Deutschland damit etwa 270.000 Betroffene17. Nach unseren (noch unveröffentlichten) empirischen Erhebungen leidet etwa die Hälfte der Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie in Deutschland bereits an einer kardiovaskulären Erkrankung18. Für Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie noch ohne kardiovaskuläre Erkrankungen definieren ESC und EAS ein Therapieziel von LDL-Cholesterin unter 100 mg/dl (2,6 mmol/l), für Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung ein Ziel unter 70 mg/dl (1,9 mmol/l). Simulationen auf der Grundlage der empirischen Verteilung des LDL-Cholesterins bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie in Deutschland ergeben, dass diese Ziele nur dann erreicht werden, wenn 24 Prozent der FH-Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung und 20 Prozent der FH Patienten ohne kardiovaskuläre Erkrankung mit einem PCSK9-Hemmer behandelt werden. Damit beträgt die Zahl der FH-Patienten, die einen PCSK9-Hemmer benötigen in Deutschland etwa 32.400 plus 27.000 Patienten, also 59.400 Patienten. In Deutschland leben etwa 72 Millionen GKV- und 9 Millionen PKV-Versicherte. Von den 59.400 Patienten sind schätzungsweise 52.800 gesetzlich versichert.
2.7.2 Patienten mit Atherosklerose-bedingten Herz- und Gefäßerkrankungen
In Deutschland leben etwa 5,8 Millionen Männer und Frauen mit koronarer Herzkrankheit19,20, Patienten mit Zustand nach Schlaganfall nicht eingerechnet. Hiervon haben etwa 135.000 eine familiäre Hypercholesterinämie, es verbleiben etwas weniger als 5,7 Millionen Patienten. Eine kürzlich veröffentlichte Simulationsrechnung auf der Grundlage von einer Million Datensätzen aus den Vereinigten Staaten ergab, dass nach Maximierung der Statintherapie und Hinzunahme von Ezetimib 14 Prozent der Patienten mit Atherosklerose-bedingten Gefäßerkrankungen einen PCSK9-Hemmer benötigten, um einen Zielwert von LDL-C < 70 mg/dl (1,8 mmol/l) zu unterschreiten14. Dies bedeutet, dass etwa 800.000 Patienten mit koronarer Herzerkrankung auf einen PCSK9-Hemmer angewiesen wären, um eine leitliniengerechtes LDL-C zu erreichen.
Aufgrund der klinischen Daten deutscher Koronarpatienten lässt sich abschätzen 21, dass 28 Prozent der Koronarpatienten die Einschlusskriterien der FOURIER-Studie, in der der Zusatznutzen von Evolocumab belegt wurde, erfüllen. Würde die Behandlung auf diese Patientengruppe eingegrenzt, ergibt sich eine Population von 224.000 Patienten. Unter den rund 800.000 Personen, für die Behandlung mit einem PCSK9-Hemmer notwendig sein kann, sind damit etwa 199.000 Personen mit gesetzlicher Krankenversicherung. Der pharmazeutische Unternehmer veranschlagt die Anzahl der GKV-Versicherten in Deutschland, die mit der maximal tolerierbaren Statindosis die LDL-C-Ziele nicht erreichen und die Einschlusskriterien der FOURIER-Studie erfüllen, auf 197.269 Personen.
Die Schätzung des pharmazeutischen Unternehmers und unsere eigene Schätzung sind damit praktisch deckungsgleich, wobei letztere unabhängig vom der IMS-Disease-Analyzer-Datenbank erfolgte. Aufgrund der so erfolgten Plausibilisierung gibt es keinen Grund für die Annahme, dass die Angabe des pharmazeutischen Unternehmers die Zielpopulation wesentlich überschätzt.
Eine Abschätzung der Zielpopulation zu Fragestellung 3 ist quantitativ von untergeordneter Bedeutung, denn aufgrund der augenfälligen Überlegenheit von Evolocumab gegenüber der LDL-Apherese wird sich die Zahl der Patienten, bei denen nach Ausschöpfung aller medikamentöser Behandlungsmöglichkeiten (Statine, Ezetimib, PCSK9-Hemmer) eine Apherese-Behandlung indiziert ist, um mindestens zwei Drittel13, also von etwa 40.000 (Obergrenze plausibler Schätzungen, Wortprotokoll der mündlichen Anhörung zu Evolocumab gemäß 5. Kapitel § 19 Abs. 2 Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 26.01.2016. htt- ps://www.g-ba.de/downloads/91-1031-189/ 2016-01-26_Wortprotokoll_end_Evolocumab22,23) auf etwa 13.000 absinken. Im Übrigen weist der Umstand, dass die Zahl der tatsächlich mit LDL-Apherese behandelten Patienten vor Verfügbarkeit von PCSK9-Hemmern geringer ist als die Zahl von Patienten mit Behandlungsindikation nicht auf eine Überschätzung der Behandlungsbedürftigkeit hin, sondern lediglich darauf, dass nicht alle Behandlungsbedürftigen diese Behandlung tatsächlich bekommen haben (Untertherapie).
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