Mai 2020 – Bei der Erreichung von präventiv wirksamen LDL-Cholesterinwerten gibt es zwei häufig auftretende Probleme. Die in den Leitlinien empfohlenen Zielwerte werden oft nicht erreicht, auch nicht unter Diät- und Statintherapie. Das ist problematisch, wenn weiterhin ein hohes kardiovaskuläres Risiko besteht. Zudem werden Statine nicht von allen Patienten vertragen. Statin-assoziierte Muskelbeschwerden machen hier die Gabe des oralen Cholesterinsenkers der ersten Wahl nur in geringeren Dosierungen oder gar nicht möglich. Der neue Wirkstoff Bempedoinsäure stellt eine neue Therapieoption für solche Fälle dar. Nachdem die EU-Zulassung erfolgt ist, wird ein orales Präparat bald für die Verordnung zur Verfügung stehen.
Bempedoinsäure hemmt das Enzym ATP-Citrat-Lyase, das die Reaktion von Citrat zu Acetyl-CoA katalysiert. Damit wirkt sie im gleichen Stoffwechselweg wie die Statine, aber oberhalb deren Angriffsortes, der HMG-CoA-Reduktase, und hemmt die Cholesterinbiosynthese. Anders als Statine wirkt Bempedoinsäure allerdings in der Leber und nicht im Skelettmuskel. Denn Bempedoinsäure ist ein Prodrug, das erst nach Aktivierung durch ein leberspezifisches Enzym wirksam wird. Dieses Enzym kommt im Skelettmuskel nicht vor. Deshalb wird ein geringeres Risiko für Muskel-assoziierte unerwünschte Arzneiwirkungen erwartet.
Das Ausmaß der LDL-Cholesterin senkenden Wirkung von Bempedoinsäure geht aus den Ergebnissen von fünf randomisierten Phase III Studien hervor (1, 2, 3, 4, 5). Die Studien zeigen, dass Bempedoinsäure LDL-Cholesterin um knapp 18 % bis 25 % senkt. Bei Statin-naiven Patienten ist der Effekt ausgeprägter. Bempedoinsäure wirkt synergistisch mit Ezetimib: Die Kombination der beiden Wirkstoffe senkt LDL-Cholesterin um ca. 45 % bei Statin-naiven Patienten und um ca. 35 % zusätzlich zu Statinen.
Unerwünschte Arzneiwirkungen waren meist auf Placebo-Niveau. Jedoch traten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Medikation führten, unter Bempedoinsäure häufiger (10,9 vs. 7,1 %) auf, ohne dass dies auf spezifische Ereignisse wie muskuläre Beschwerden zurückzuführen war. Auch Patienten mit Statin-assoziierten Muskelschmerzen vertrugen Bempedoinsäure gut. Es gibt Anzeichen, dass sich die Harnsäure im Blut erhöht und die Glukosetoleranz möglicherweise verbessert. C-reaktives Protein wird um ca. 25 % gesenkt. Zum Nachweis der Wirksamkeit auf kardiovaskuläre Endpunkte werden 2022 die Ergebnisse der CLEAR-Outcomes-Studie erwartet (6). An dieser Studie nehmen 12.600 Patienten mit manifester Atherosklerose teil, die Statine nicht vertragen.
Ergebnisse neuer genetischer Studien deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit ähnlich wie die entsprechender LDL-Cholesterin-Wirkungen durch Statine sein wird. Mittels Mendelscher Randomisierung zeigen sich Assoziationen von Varianten im ACLY-Gen, die zu einer Hemmung der ATP-Citrat-Lyase führen. Diese Hemmung entspricht der Wirkung der Bempedoinsäure, mit ähnlichen Veränderungen in den Lipoprotein-Subklassen und analogem kardiovaskulärem Outcome (7).
Bempedoinsäure stellt daher eine weitere therapeutische Option bei nicht erreichten LDL-Cholesterin-Zielwerten dar, z. B. bei Statin Intoleranz und/oder bei Familiärer Hypercholesterinämie.
Literatur:
- Ballantyne CM, Banach M, Mancini GBJ, et al. Efficacy and safety of bempedoic acid added to ezetimibe in statin-intolerant patients with hypercholesterolemia: A randomized, placebo-controlled study. Atherosclerosis 2018; 277: 195–203. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2018.06.002
- Ballantyne CM, Laufs U, Ray KK, et al. Bempedoic acid plus ezetimibe fixed-dose combination in patients with hypercholesterolemia and high CVD risk treated with maximally tolerated statin therapy. Eur J Prev Cardiol 2019: 2047487319864671. doi:10.1177/2047487319864671
- Laufs U, Banach M, Mancini GBJ, et al. Efficacy and Safety of Bempedoic Acid in Patients With Hypercholesterolemia and Statin Intolerance. J Am Heart Assoc 2019; 8 (7): e011662. doi:10.1161/JAHA.118.011662
- Goldberg AC, Leiter LA, Stroes ESG, et al. Effect of Bempedoic Acid vs Placebo Added to Maximally Tolerated Statins on Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Patients at High Risk for Cardiovascular Disease: The CLEAR Wisdom Randomized Clinical Trial. JAMA 2019; 322 (18): 1780–1788. doi:10.1001/jama.2019.16585
- Ray KK, Bays HE, Catapano AL, et al. Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol. N Engl J Med 2019; 380 (11): 1022–1032. doi:10.1056/NEJMoa1803917
- Evaluation of Major Cardiovascular Events in Patients With, or at High Risk for, Cardiovascular Disease Who Are Statin Intolerant Treated With Bempedoic Acid (ETC-1002) or Placebo (CLEAR Outcomes). Im Internet: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02993406; Stand: 05.02.2020
- Ference BA, Ray KK, Catapano AL, et al. Mendelian Randomization Study of ACLY and Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2019; 380 (11): 1033–1042. doi:10.1056/NEJMoa1806747