Mit einem wissenschaftlich hochkarätigen Programm bot der „EAS Advanced Course on Rare Lipid Disorders“ am 28.11.2025 in Berlin einen umfassenden Einblick in aktuelle Entwicklungen bei seltenen Fettstoffwechsel-Erkrankungen. Die Kooperationsveranstaltung der D•A•CH-Gesellschaft Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und der European Atherosclerosis Society (EAS) hat deutlich gemacht, wie dynamisch sich das Feld entwickelt. Internationale Expertinnen und Experten präsentierten neueste Registerdaten, beleuchteten komplexe Genotyp-Phänotyp-Beziehungen und zeigten auf, welche Bedeutung seltene Erkrankungen als Modelle für zukünftige Therapieansätze besitzen.
„Genotype–Phenotype Correlations in Severe Hypertriglyceridemia“
von Prof. Dr. Handrean Soran, Manchester University NHS Foundation Trust, Manchester
Den ersten Vortrag hielt Prof. Handrean Soran, der eindrucksvolle neue Daten aus dem UK-FCS-Register und dem internationalen FCS-Quality-Improvement-Project vorstellte. Er zeigte, dass sowohl die familiäre (FCS) als auch die multifaktorielle Chylomikronämie (MCS) klinisch sehr heterogen ausgeprägt sein können – und wie entscheidend eine frühzeitige genetische Testung für die richtige Diagnose bleibt. Die aktuellen Auswertungen von über 800 genetisch analysierten Fällen bestätigen: FCS ist weiterhin deutlich unterdiagnostiziert, wird im Durchschnitt viel zu spät erkannt und weist häufiger als erwartet nicht-LPL-bedingte Mutationen auf. Während FCS-Patientinnen und -Patienten ein besonders hohes Risiko für akute Pankreatitiden tragen, zeigt sich bei MCS eine ausgeprägtere kardiometabolische Belastung. Zudem präsentierte Soran erstmals Daten, die auf kleinste Nervenfaserschäden bei FCS-Betroffenen hinweisen – ein bislang unterschätztes Krankheitsmerkmal. Sein Fazit: Nur eine konsequente Diagnostik, einschließlich etablierter Scores und strukturierter Lipidprofilbestimmung, können Fehldiagnosen vermeiden und die Versorgung dieser Hochrisikopatienten nachhaltig verbessern.
„Genetics of Familial Hypercholesterolaemia: all set?“
von PhD Dr. Mafalda Bourbon, National Institute of Health Doutor Ricardo Jorge (INSA), Lissabon
Im zweiten Vortrag stellte Mafalda Bourbon eindrucksvoll klar, dass die Genetik der familiären Hypercholesterinämie (FH) alles andere als „fertig verstanden“ ist. Ausgehend von gesicherten Erkenntnissen – stark erhöhtes LDL-Cholesterin von Geburt an, ein bis zu siebenfach erhöhtes Risiko für vorzeitige Atherosklerose und kardiovaskuläre Ereignisse 10–30 Jahre früher – zeigte sie, wie wichtig frühe Diagnose, genetische Testung und Kaskadenscreening in Familien sind. Neben etablierten Scores wie den Dutch Lipid Clinic Network-Kriterien oder dem Simon-Broome-Schema präsentierte sie mit FH-PeDS neue, speziell für Kinder entwickelte Diagnosekriterien, die LDL-C, Triglyzeride, BMI und Familienanamnese systematisch einbeziehen. Unter den genetischen Ursachen der FH dominieren das LDLR-Gen (≈90 % der Fälle), gefolgt von APOB und PCSK9; die enorme Zahl an Varianten – inklusive einer großen Gruppe von „variants of uncertain significance“ – macht die Interpretation genetischer Untersuchungen auch heute noch komplex und erfordert standardisierte Klassifikationen nach ACMG sowie funktionsbasierte Tests. Bourbon zeigte, wie Unterschiede in der LDL-Rezeptor-Aktivität (rezeptor-defektiv vs. -negativ) direkt Prognose und Therapieansprechen bestimmen und damit den Weg zur personalisierten Behandlung ebnen – bis hin zu spezialisierten Plattformen, die Residualaktivität von LDL-Rezeptoren messen und Therapieintensität (z. B. Statine, Ezetimib, PCSK9- und ANGPTL3-Inhibition) gezielter steuern lassen. Spannend waren auch neue Modulatoren des Phänotyps, etwa das β-Thalassämie-Trägerstadium, das LDL-C und damit das Risiko bei FH-Patient:innen senken kann. Ihr Fazit: Die genetische Diagnose von FH ist heute unverzichtbare klinische Grundlage – aber sie ist dynamisch und wird in den kommenden Jahren durch funktionelle Studien, neue Gene und besser verstandene Modifikatoren noch deutlich an Präzision gewinnen.
„Homozygous Familial Hypercholesterolemia: New Lessons from the HICC Registry“
von MD Willemijn Schonck, Amsterdam University Medical Center (UMC), Amsterdam
Mit ihrem Vortrag präsentierte Willemijn Schonck eindrucksvolle neue Erkenntnisse aus dem weltweit größten Register für homozygote familiäre Hypercholesterinämie (HoFH) – dem HICC-Konsortium, das inzwischen Daten von mehr als 950 Patientinnen und Patienten aus 45 Ländern umfasst. Die Registerdaten zeichnen ein eindringliches Bild des klinischen Alltags: Diagnose und Therapie beginnen oft viel zu spät (Medianalter 12 Jahre), während unbehandelte LDL-C-Werte im Extrembereich liegen. Trotz intensiver Lipidsenkung – meist Kombinationstherapie, oft ergänzt durch Lipidapherese – erreichen lediglich vier Prozent der Betroffenen die empfohlenen Zielwerte. Besonders alarmierend ist die kardiovaskuläre Belastung: Aortenklappen-Erkrankungen und erste kardiovaskuläre Ereignisse treten bereits im jungen Erwachsenenalter auf, das mediane Sterbealter liegt bei nur 37 Jahren.
Schonck zeigte außerdem eindrücklich, wie sehr Einkommen und Infrastruktur eines Landes über das Überleben mit HoFH entscheiden: Während Patient:innen in wohlhabenden Ländern breiten Zugang zu PCSK9-Inhibitoren, siRNA-Therapien, Lomitapid oder Evinacumab haben, bleiben diese Optionen in Ländern mit niedrigerem Einkommen weitgehend unzugänglich – mit deutlich höheren LDL-Werten, früheren Ereignissen und einer höheren Mortalität. Auch familienplanerische und geschlechtsspezifische Aspekte bergen Unsicherheiten, da es nach wie vor an evidenzbasierten Leitlinien, insbesondere für Schwangerschaften, mangelt.
Ihr zentrales Fazit: HoFH ist auch im Zeitalter moderner Therapien eine lebenslimitierende Erkrankung, die weltweit massiv unterdiagnostiziert und untertherapiert bleibt. Dank HICC liegen nun erstmals robuste Real-World-Daten vor, die Versorgungsdefizite, ungenutzte Therapiepotenziale und globale Ungleichheiten klar sichtbar machen – und die Grundlage dafür schaffen, Behandlungspfade, Screening-Strategien und internationale Zusammenarbeit gezielt weiterzuentwickeln.
„Wolman Disease and Lysosomal Acid Lipase Deficiency (LALD)“
von Prof. Dr. Anna Lena Hohneck, Klinik für Endokrinologie, Diabetologie, Stoffwechselkrankheiten und Klinische Chemie, Universitätsklinikum Heidelberg
Prof. Anna Hohneck widmete ihren Vortrag einer der seltensten, aber zugleich dramatischsten genetischen Fettstoffwechselstörungen: dem Mangel an lysosomaler saurer Lipase (LALD). Sie erläuterte, wie der Defekt des LIPA-Gens zu einer schweren Störung des intrazellulären Cholesterin- und Triglyzeridabbaus führt und dadurch eine progressive Lipidspeicherung in Leber, Milz, Darm und anderen Organen auslöst. Die schwerste Form, die Wolman-Krankheit, verläuft unbehandelt innerhalb des ersten Lebensjahres tödlich. Besonders eindrücklich war der Hinweis, dass LALD im Säuglingsalter klinisch leicht mit der familiären Hämophagozytose (F-HLH) verwechselt werden kann – weshalb die genetische Testung unbedingt sowohl LIPA als auch HLH-assoziierte Gene umfassen muss.
Als diagnostisches Schlüsselmerkmal zeigte Hohneck die beidseitigen Nebennierenverkalkungen im CT, die bei Wolman-Erkrankten typisch, wenn auch nicht obligat sind. Das klinische Spektrum reicht von fulminanten Verläufen im Säuglingsalter bis zur späteren, milderen Cholesteryl-Ester-Speicherkrankheit (CESD), die sich häufig durch erhöhte Transaminasen, Hepatomegalie, Dyslipidämie und Steatose bemerkbar macht. Die Therapie hat sich durch die Einführung der Enzymersatztherapie mit Sebelipase alfa grundlegend verändert: Sie verbessert Leberfunktion, Lipidprofile und Überleben signifikant, erfordert jedoch engmaschiges Monitoring. Ergänzend thematisierte Hohneck supportive Strategien, zukünftige therapeutische Ansätze sowie einen eindrucksvollen Fallbericht eines frühbehandelten Säuglings. Ihre Botschaft: LALD ist selten, aber behandelbar – wenn frühzeitig daran gedacht und die Diagnose konsequent abgesichert wird.
„Genetically Low HDL Cholesterol“
von Prof. Dr. Arnold von Eckardstein, Institut für Klinische Chemie, Universitätsspital Zürich
Arnold von Eckardstein gewährte in seinem Vortrag einen tiefen Einblick in die komplexe und oft missverstandene Bedeutung niedriger HDL-Cholesterinspiegel. Mit eindrucksvollen Daten aus großen Kohorten korrigierte er den weit verbreiteten Mythos vom „guten“ HDL-Cholesterin: Die Beziehung zwischen HDL-C und kardiovaskulärem Risiko ist weder linear noch einfach – weder in genetischen Studien noch in Beobachtungsdaten. Sowohl extrem niedrige als auch extrem hohe Werte sind mit erhöhter Mortalität assoziiert, während der optimale Bereich im oberen Normbereich liegt.
Er zeigte eindrücklich, dass deutlich erniedrigtes HDL-C seltener primär (also genetisch) bedingt ist, aber dafür weitaus häufiger als Folge anderer Erkrankungen auftritt: Entzündungen, schwere Hypertriglyzeridämie, Lebererkrankungen, Tumore oder Medikamente wie Androgene. Er warnte daher ausdrücklich vor vorschnellen genetischen Diagnosen, denn monogene Störungen des HDL-Stoffwechsels (ApoA-I-Mangel, Tangier-Krankheit, LCAT-Defekte) sind selten, weisen aber charakteristische klinische Zeichen wie orangefarbene Tonsillen, korneale Trübungen oder planare Xanthome auf.
In puncto Therapie stellte er klar, dass Medikamente, die HDL-C erhöhen sollen, bisher weder die HDL-Funktion verbessern noch die kardiovaskuläre Prognose. Entscheidend sei stattdessen die konsequente Behandlung aller anderen Risikofaktoren, insbesondere des LDL-Cholesterins. Seine zentrale Botschaft: Niedriges HDL-C ist kein isolierter Risikofaktor, sondern ein diagnostischer Hinweis – und seine korrekte Interpretation erfordert klinische Expertise, differenzierte Labordiagnostik und einen klar strukturierten diagnostischen Algorithmus.
Lipoprotein(a): Old wine in new bottles
von Em. Univ.-Prof. Dr. Gert Kostner, Institut für Molekulare Biologie und Biochemie, Medizinische Universität Graz
Kostner präsentierte eine umfassende Analyse aktueller Erkenntnisse zu Struktur, Metabolismus und Pathogenität von Lp(a) und betonte dabei die Bedeutung der genetischen Variation im LPA-Gen. Die Zahl der K-IV-2-Repeats korreliert stark negativ mit der Plasmakonzentration von Lp(a), während neue Sequenzvarianten – darunter die häufige KIV-T2-Variante – erhebliche Auswirkung auf Lp(a)-Spiegel und CVD-Risiko besitzen.
Zentral war die Diskussion der Apo(a)-Synthese in der Leber, der regulatorischen Rolle von FXR, sowie der Frage, ob die Assemblierung mit LDL Einfluss auf die zirkulierenden Spiegel hat. Klinisch relevant sind zudem hormonelle Modulationen, die Lp(a) erheblich verändern können – von Reduktionen durch Estrogene, Tamoxifen oder anabole Steroide bis hin zum Anstieg in der Schwangerschaft.
Ein besonders eindrucksvoller Abschnitt seines Vortrags betraf die Bindung oxidierter Phospholipide (OxPL) an die K-IV-10-Domäne von Apo(a) – ein Mechanismus, der wesentlich zur ausgeprägten Atherogenität von Lp(a) beiträgt und zu einem therapeutischen Schlüsselpunkt geworden ist. Die K-IV-10-Domäne ist strukturell einzigartig und besitzt eine hochaffine Bindungsstelle für oxidierte Phospholipide. Diese Interaktion verwandelt Lp(a) in einen Träger stark entzündungswirksamer Lipide, verstärkt vaskuläre Inflammation, destabilisiert Plaques und erhöht das thrombotische Risiko. Damit erklärt dieser Mechanismus eindrucksvoll die besondere Gefährlichkeit von Lp(a) – und liefert gleichzeitig ein zentrales Wirkziel für neue Therapien.
Entsprechend gewinnen ASO-Therapien (Pelacarsen), siRNA-Moleküle (Olpasiran) und neu entwickelte Small-Molecule-Inhibitoren (Muvalaplin) enorme Bedeutung, da sie die Apo(a)-Synthese und damit die OxPL-Last grundlegend reduzieren. Kostner betonte zudem, dass Messmethoden weiterhin eine Herausforderung darstellen und LC-MS-basierte Referenzmethoden entscheidend für die Harmonisierung sind.
„Hypobeta- and Abetalipoproteinemia“
von Prof. Dr. Klaus Parhofer, Medizinische Klinik IV – Grosshadern, Klinikum der Universität München
Prof. Klaus Parhofer präsentierte einen dichten, klar strukturierten Überblick über zwei seltene, aber pathophysiologisch hochinteressante Lipidstörungen: die Hypobetalipoproteinämien und die Abetalipoproteinämie. Im Zentrum stand die Unterscheidung zwischen Defekten der Lipoproteinproduktion (FHBL-SD) und Formen mit gesteigertem Lipoproteinkatabolismus (FHBL-EC). Erstere umfassen die klassische Abetalipoproteinämie (MTTP-Mutationen), familiäre Hypobetalipoproteinämie durch APOB-Trunkierungen oder -Missense-Varianten sowie die extrem seltene Chylomikronen-Retentionskrankheit (SAR1B-Mutationen). Andere Ursachen niedriger Apoliporotein B-Konzentrationen sind ANGPTL3- oder PCSK9-Varianten, die den Abbau von LDL-Partikeln verstärken.
Parhofer erläuterte den zweistufigen Lipoproteinsekretionsprozess, in dem das mikrosomale Triglyzeridtransferprotein (MTTP) essenziell ist. MTTP-Defekte verhindern die korrekte Beladung von ApoB und damit die Bildung von Chylomikronen und VLDL. Entsprechend schwer ist das klinische Bild der Abetalipoproteinämie: Fettmalabsorption, steatosis hepatis, progressive neurodegenerative Symptome und pigmentäre Retinopathie – überwiegend verursacht durch ausgeprägte Mangelzustände der fettlöslichen Vitamine (insbesondere Vitamin E).
Bei der familiären Hypobetalipoproteinämie zeigte Parhofer, wie eng die Sekretionsfähigkeit von ApoB mit seiner Länge korreliert: Je kürzer das Protein, desto geringer die Wahrscheinlichkeit seiner Sekretion. Trunkierungen unterhalb der Größe von ApoB48 blockieren sowohl intestinale als auch hepatische Lipoproteinbildung, führen zu niedrigen LDL-C-Werten (typisch 10–40 mg/dl) und beeinträchtigen den üblichen Anstieg der Triglyzeride nach der Nahrungsaufnahme. Gleichzeitig steigt das Risiko für Leberverfettung deutlich – ein klinisch relevanter Kontrast zum reduzierten kardiovaskulären Risiko dieser Patientengruppe. Auch nicht-trunkierende APOB-Varianten können die Interaktion zwischen ApoB und MTTP stören und die Lipoproteinsekretion vermindern.
Auf der Seite der katabolischen Hypobetalipoproteinämien beleuchtete er ANGPTL3- und PCSK9-Mutationen, die den Abbau von LDL-Partikeln beschleunigen und ein Bild der kombinierten Hypolipidämie erzeugen. Im klinischen Alltag wichtig: die Chylomikronen-Retentionskrankheit zeigt sich vor allem im Kindesalter mit Gedeihstörung, neurologischen Auffälligkeiten und ausgeprägter Fettmalabsorption.
Parhofers Fazit: Abetalipoproteinämie und Hypobetalipoproteinämien sind selten, verlangen jedoch ein hohes Maß an klinischer Aufmerksamkeit. Während das ASCVD-Risiko meist niedrig ist, drohen bei sekretorischen Defekten schwerwiegende Vitaminmängel und Leberkomplikationen. Eine präzise genetische Diagnostik, sorgfältige Verlaufskontrolle und konsequente Substitution fettlöslicher Vitamine sind daher unverzichtbare Bestandteile der Therapie.
„Rare diseases as blueprints for innovative treatment concepts“
von Prof. Jürgen R. Schäfer, Zentrum für unerkannte und seltene Erkrankungen, Universitätsklinikum Marburg
Jürgen Schäfer zeigte in seinem Vortrag, wie seltene Erkrankungen zu Modellen werden, aus denen wesentliche therapeutische Innovationen hervorgegangen sind. Rund 8.000 seltene Krankheiten betreffen in Deutschland mehrere Millionen Menschen, werden jedoch häufig erst spät erkannt – mit langen diagnostischen Wegen und der Gefahr von Fehldiagnosen. Schäfer betonte, dass seltene Erkrankungen nicht nur medizinische Randerscheinungen sind, sondern zentrale Erkenntnisse liefern, weil extreme Phänotypen pathophysiologische Mechanismen besonders klar sichtbar machen.
Er illustrierte dies anhand klassischer Beispiele: PCSK9-Mutationen führten direkt zu PCSK9-Inhibitoren, ANGPTL3-Defizienz zur Entwicklung von Evinacumab, ApoC-III-Defizienz zu Antisense-Therapien. Abetalipoproteinämie und familiäre Hypobetalipoproteinämien demonstrierten schon früh die Sicherheit extrem niedriger LDL-Werte, während Tangier-Krankheit und CETP-Defizienz entscheidend zum Verständnis von HDL beitrugen. Auch jenseits der Lipidologie – etwa anhand der ApoE-Varianten im Kontext neurodegenerativer Erkrankungen – wurde deutlich, wie einzelne seltene Mutationen ganze Forschungsfelder prägen können.
Schäfer argumentierte, dass seltene Erkrankungen ideale Testfelder darstellen: klare genetische Ursachen, große messbare Effekte und rasche Übertragbarkeit auf häufige Volkskrankheiten. Sein Fazit: Wer seltene Erkrankungen erforscht, arbeitet an den Grundlagen zukünftiger Therapien für Millionen. Sein Schlusswort lautete: „Seltene Erkrankungen sind nicht selten – sie sind selten gesehen. Und sie sind der Schlüssel zu den häufigsten Krankheiten unserer Zeit.“
Auf der Website der EAS steht eine Aufzeichnung der Vorträge zur Verfügung (für EAS Mitglieder kostenfrei):
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