Die ODYSSEY-Outcomes-Studie untersuchte Wirksamkeit und Langzeit-Sicherheit des PCSK9-Hemmers Alirocumab.1 Die Studienteilnehmer hatten 1 bis 12 Monate vor der Randomisierung ein akutes Koronarsyndrom (ACS, MI oder instabile Angina pectoris). Die Patienten hatten bereits eine hochintensive Statintherapie (Atorvastatin 40 bis 80 mg oder Rosuvastatin 20 bis 40 mg täglich oder die maximal tolerierte Dosis eines dieser Wirkstoffe für ≥ 2 Wochen), unter der sie ihre Therapieziele (LDL-C ≥ 70 mg/dl, 1,8 mmol/l; oder non-HDL-C ≥100 mg/dl, 2,6 mmol/l; oder Apolipoprotein B ≥80 mg/dl) nicht erreichten. 18.924 Patienten wurden randomisiert entweder mit Alirocumab (75 oder 150 mg alle zwei Wochen) oder mit Placebo behandelt. Die mediane Nachbeobachtung war 2,8 Jahre. Therapieziel war ein LDL-C zwischen 25 und 50 mg/dl. Fiel das LDL-C unter 15 mg/dl ab, wurde die Dosis von Alirocumab zurückgenommen oder blind auf Placebo umgestellt. Bei 1.955 Patienten trat der primäre Endpunkt (Tod durch koronare Herzkrankheit, nicht tödlicher Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall oder instabile Angina pectoris mit Krankenhausaufenthalt) ein und 726 Patienten starben.
Alirocumab verminderte das LDL-Cholesterin um 63 % (absolut 56 mg/dl) nach 4 Monaten. Dies entspricht einer Reduktion im Vergleich zu Placebo und um 55 % (48,1 mg/dl) 48 Monate nach Randomisierung. Die Behandlung mit Alirocumab senkte den primären Endpunkt im Studienzeitraum um 15% (HR: 0,85, 95 % CI: 0,78-0,93, P = 0,0003).
Unter den Komponenten des primären Endpunkts war der KHK-Tod nicht signifikant reduziert (HR: 0,92, 95 % CI: 0,76-1,11, P = 0,38), aber die weiteren Komponenten: nicht-tödlicher MI HR: 0,86 (95 % CI: 0,77-0,96, P = 0,006), ischämischer Schlaganfall HR 0,73 (95 % CI: 0,57-0,93, P = 0,01) und instabile Angina HR 0,61 (95 % CI: 0,41-0,92, P = 0,02).
Der Gesamtmortalität war unter Alirocumab-Behandlung im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert, aber es sollte angemerkt werden, dass dies nicht primärer Endpunkt der Studie war (HR: 0,85, 95 % CI: 0,73-0,98, nominal P = 0,026).
Eine Analyse der Untergruppe der Patienten mit einem LDL-Cholesterin ≥100 mg/dL (2,6 mmol/l) zeigte, dass diese Patienten mit einer Verminderung um 24 % mehr von der Behandlung mit Alirocumab profitierten als die Gesamtkohorte.
Unerwünschte Ereignisse waren in den Behandlungsarmen überwiegend ähnlich häufig, neue Sicherheitssignale traten nicht auf. Patienten, die mit Alirocumab behandelt wurden, zeigten mehr lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (3,8 % vs. 2,1 % unter Placebo).
Schlußfolgerungen
Die Autoren der Studie schließen, dass im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem ACS Alirocumab 75 oder 150 mg alle zwei Wochen den primären Endpunkt schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (Tod durch koronare Herzkrankheit, nicht tödlicher Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall oder instabile Angina pectoris mit Krankenhausaufenthalt) reduzierten. Darüber hinaus sei die Behandlung mit Alirocumab mit einer geringeren Todesrate verbunden. Die Behandlung mit Alirocumab sei sicher und gut verträglich gewesen.
Bewertung
- Die ODYSSEY Outcomes-Studie mit Alirocumab verbreitert die Evidenzlage für PCSK9-Hemmer, die im Jahr 2017 durch die FOURIER-Studie mit Evolocumab geschaffen wurde. Mit ODYSSEY-Outcomes liegt nun Evidenz für ein noch breiteres klinisches Spektrum der Atherosklerose vor. Denn ergänzend zu den Patientenpopulationen aus FOURIER2 (Myokardinfarkt, pAVK sowie nicht-hämorrhagischen Schlaganfall) liegen nun Ergebnisse auch zu ACS-Patienten vor.
- Beide Studien zeigen konsistent eine günstige Beeinflussung des klinischen Outcomes durch LDL-Senkung. Sie belegen den klinischen Nutzen der PCSK9-Inhibitor-Therapie zusätzlich zur optimierten lipidsenkenden Therapie, der mit der Behandlungsdauer zunimmt.
- LDL-Senkung unter Alirocumab ergab kein neues Sicherheitssignal. Insgesamt existieren nun Belege für Wirksamkeit und Verträglichkeit der PCSK9-Hemmung aus randomisierten, prospektiven Studiendatensätzen mit mehr als 45.000 Patienten.
1 Steg PG et al. The ODYSSEY OUTCOMES Trial: Topline Results, Alirocumab in Patients After Acute Coronary Syndrome – American College of Cardiology Scientific Sessions March 10, 2018, Orlando
2 Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722