Bericht vom D•A•CH-Meeting am 12. Juni 2026 in Frankfurt am Main
Die Lipidologie steht vor einer neuen Phase der therapeutischen Erweiterung. Während LDL-Cholesterin weiterhin ein zentrales Ziel der kardiovaskulären Prävention bleibt, gewinnt Lipoprotein(a) als eigenständiger Risikofaktor zunehmend an klinischer Bedeutung. Parallel dazu befinden sich mehrere neue Substanzklassen in fortgeschrittener Entwicklung: orale PCSK9-Inhibitoren, moderne CETP-Inhibitoren, neue Einsatzmöglichkeiten etablierter Wirkstoffe wie Bempedoinsäure sowie spezifische Lp(a)-senkende Therapien auf Basis von Antisense-Oligonukleotiden, siRNA und Small Molecules. Für Ärztinnen und Ärzte stellt sich damit zunehmend die Frage, welche Daten bereits belastbar sind, welche Substanzen kurz- oder mittelfristig praxisrelevant werden könnten und wo noch Evidenz fehlt.
Vor diesem Hintergrund hat die D•A•CH-Gesellschaft Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen am 12. Juni 2026 in Frankfurt am Main ein Meeting zum Thema „Neue Therapieoptionen für Hypercholesterinämie und erhöhtes Lp(a)“ veranstaltet. Im Mittelpunkt standen aktuelle Studiendaten, pharmakologische Konzepte, offene Sicherheits- und Versorgungsfragen sowie die mögliche zukünftige Einordnung dieser Therapien in die klinische Praxis. Prof. Gouni-Berthold hat das Programm konzipiert und die Experten aus dem deutschsprachigen Raum zu den Themen zusammengebracht.
In diesem Artikel finden Sie die vorgestellten und diskutierten Daten zu den einzelnen Wirkstoffen bei Hypercholesterinämie (Teil 1) und erhöhtem Lp(a) (Teil 2).
1. Teil: Hypercholesterinämie
1.1. Enlicitide – der erste orale PCSK9-Inhibitor?
Der Vortrag gab einen aktuellen Überblick zu Enlicitide, einem oral verfügbaren PCSK9-Hemmer, und stellte insbesondere die neuen Daten aus dem CORALreef-Studienprogramm vor. Enlicitide ist ein makrozyklisches Peptid, das die Interaktion von PCSK9 mit dem LDL-Rezeptor blockiert. Die Substanz wird einmal täglich oral eingenommen; in den Phase-3-Studien beträgt die Dosis 20 mg täglich. Pharmakologisch relevant ist die notwendige nüchterne Einnahme: In der Präsentation wurde hervorgehoben, dass die Einnahme nach achtstündigem Fasten und mit 30 Minuten Abstand zu Nahrung oder Getränken erforderlich ist, da dadurch deutlich höhere Wirkspiegel erreicht werden. Die orale Bioverfügbarkeit liegt bei etwa 2 Prozent, die Elimination erfolgt primär renal, ohne relevante Metabolisierung. Interaktionsdaten zeigten keine klinisch relevanten Wechselwirkungen; AUC und Cmax der untersuchten Wirkstoffe lagen innerhalb der präspezifizierten Grenzen von 0,80 bis 1,25.
Im Mittelpunkt standen die Phase-3-Daten aus CORALreef HeFH, CORALreef Lipids und CORALreef AddOn. In CORALreef HeFH wurde Enlicitide bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie untersucht. Die Studie wurde in 17 Ländern und 59 Studienzentren durchgeführt. Nach 24 Wochen senkte Enlicitide das LDL-C im Vergleich zu Placebo um 59,4 Prozent. Damit erreichte die orale PCSK9-Inhibition eine Größenordnung, die mit den bekannten Effekten monoklonaler PCSK9-Antikörper vergleichbar ist. Das Sicherheitsprofil wurde in dem Vortrag als günstig dargestellt.
Auch CORALreef Lipids bestätigte eine ausgeprägte LDL-C-Senkung. Die Studie umfasste 14 Länder und 168 Studienzentren. Enlicitide reduzierte das LDL-C um 55,8 Prozent. Bemerkenswert war die hohe Therapieadhärenz von 97,2 Prozent. In den dargestellten Subgruppen zeigte sich keine relevante Heterogenität, unter anderem nicht nach bestehender ASCVD, geografischer Region, ethnischer Zugehörigkeit oder Statintherapie. Damit stützen die Daten den potenziell breiten Einsatz der Substanz in unterschiedlichen Patientengruppen mit Hypercholesterinämie beziehungsweise erhöhtem kardiovaskulärem Risiko.
In CORALreef AddOn wurde Enlicitide zusätzlich zu bestehender Statintherapie untersucht. Die Patient waren im Mittel 64,4 Jahre alt, 37,2 Prozent waren Frauen. Alle Teilnehmenden erhielten ein Statin; 50,8 Prozent wurden mit moderater und 46,8 Prozent mit hoher Statinintensität behandelt. 44,2 Prozent hatten eine etablierte ASCVD, 55,8 Prozent ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert lag bei 91,6 mg/dl. Die vorgestellten Ergebnisse zeigten auch in diesem Setting eine deutliche zusätzliche LDL-C-Senkung unter Enlicitide. Die Sicherheit war über alle Behandlungsgruppen vergleichbar.
Ein weiterer Schwerpunkt war die laufende Endpunktstudie CORALreef Outcomes. Sie untersucht, ob die LDL-C-Senkung durch Enlicitide auch zu einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse führt. Die Studie umfasst 669 Studienzentren und schließt Patienten mit manifester ASCVD oder hohem Risiko für ein erstes schweres ASCVD-Ereignis ein. Bei Patienten mit vorangegangenem schwerem ASCVD-Ereignis ist ein LDL-C von mindestens 70 mg/dl oder ein Non-HDL-C von mindestens 100 mg/dl Voraussetzung; bei Hochrisikopatient ohne vorangegangenes Ereignis gelten LDL-C mindestens 90 mg/dl oder Non-HDL-C mindestens 120 mg/dl als Einschlusskriterien. Alle Patienten müssen mit einer moderaten oder hochintensiven Statintherapie, mit oder ohne weitere lipidsenkende Therapie, behandelt sein. Der primäre Endpunkt ist ein erweiterter MACE-Endpunkt und umfasst Tod infolge koronarer Herzerkrankung, Myokardinfarkt, tödlichen oder nicht-tödlichen ischämischen Schlaganfall, akute Extremitätenischämie oder große Amputation sowie dringende arterielle Revaskularisation.
Ergänzend wurden weitere geplante beziehungsweise laufende Studien genannt. CORALreef Extension führt die Studien HeFH, Lipids und AddOn offen weiter (Open Label Extension). CORALreef Pediatric soll etwa 150 Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie einschließen; Voraussetzung ist ein LDL-C von mindestens 130 mg/dl. CORALreef Combination soll etwa 1.000 Patient mit Hyperlipidämie ohne lipidsenkende Therapie untersuchen und Enlicitide, Rosuvastatin, die Kombination aus Enlicitide und Rosuvastatin sowie Placebo über zwölf Wochen vergleichen.
1.2. AZD0780 (Laroprovstat) – ein oraler „Small Molecule“ PCSK9-Inhibitor
Der Vortrag stellte Laroprovstat, auch AZD0780, als neuen oralen, niedermolekularen PCSK9-Inhibitor vor und ordnete die Substanz in die aktuelle Entwicklung PCSK9-gerichteter Therapien ein. Laroprovstat nimmt hier eine besondere Position ein, da es als Tablettentherapie die Wirksamkeit des PCSK9-Prinzips mit einer potenziell einfacheren Anwendung verbinden könnte.
Mechanistisch unterscheidet sich Laroprovstat von anderen PCSK9-gerichteten Ansätzen. Die Substanz bindet an die C-terminale Domäne von PCSK9 und hemmt nicht direkt die Interaktion zwischen PCSK9 und LDL-Rezeptor. Stattdessen lautet der vorgeschlagene Wirkmechanismus wie folgt: Laroprovstat stabilisiert PCSK9 im sauren endosomalen Milieu und verhindert dadurch den lysosomalen Transport von PCSK9-LDLR-Komplexen. Dadurch wird die PCSK9-induzierte Degradation des LDL-Rezeptors vermindert, das Recycling des LDL-Rezeptors zur Zellmembran ermöglicht und die LDL-C-Aufnahme erhöht.
Pharmakokinetisch wurden mehrere für die klinische Anwendung relevante Punkte hervorgehoben. In Phase-I-Daten zeigte Laroprovstat eine dosisproportionale Pharmakokinetik. Die absolute orale Bioverfügbarkeit lag bei 78,4 Prozent, die Halbwertszeit bei etwa 40 Stunden. Daraus ergibt sich die Möglichkeit einer einmal täglichen Gabe. Anders als bei Enlicitide wurde für Laroprovstat keine relevante Nahrungsabhängigkeit berichtet; es kann nach den vorgestellten Daten unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden. Die Elimination erfolgt überwiegend renal: 63,7 Prozent des Laroprovstat wurden renal und 25,8 Prozent fäkal eliminiert. Gleichzeitig wurde darauf hingewiesen, dass Laroprovstat umfassend metabolisiert wird, wobei CYP3A das dominierende Enzymsystem ist. Klinisch bedeutet dies, dass mögliche Arzneimittelinteraktionen weiter zu beachten sind, auch wenn keine zirkulierenden Metaboliten identifiziert wurden, die eine zusätzliche Sicherheitsbewertung erforderlich machten.
In einer frühen Phase-II-Studie wurde Laroprovstat zusätzlich zu Rosuvastatin bei Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Eingeschlossen wurden therapienaive Personen mit nüchternem LDL-C zwischen 100 und 190 mg/dl; das mittlere Alter lag bei 40,5 Jahren, 16 Prozent waren Frauen. Zunächst erhielten die Teilnehmenden mindestens drei Wochen Rosuvastatin 20 mg. Anschließend wurden sie für 28 Tage zusätzlich mit Laroprovstat 1 mg, Laroprovstat 30 mg oder Placebo behandelt. Die Gruppen umfassten 20, 18 beziehungsweise 22 Patienten. Unter der Kombination aus Rosuvastatin und Laroprovstat wurde eine schnelle Resorption beobachtet; die LDL-C-Senkung erreichte etwa nach Tag 14 ein Steady State. Die LDL-C-Senkung gegenüber unbehandeltem Ausgangswert betrug etwa 55 Prozent unter Rosuvastatin plus Placebo, etwa 70 Prozent unter Rosuvastatin plus Laroprovstat 1 mg und bis zu 80 Prozent unter Rosuvastatin plus Laroprovstat 30 mg. Schwere unerwünschte Ereignisse wurden nicht berichtet. Die starke LDL-C-Senkung wurde als biologisch plausibel eingeordnet, da Statine über SREBP-2 zwar die LDL-Rezeptor-Expression erhöhen, zugleich aber auch PCSK9 steigern können; Laroprovstat könnte diese PCSK9-vermittelte Begrenzung der Statinwirkung abschwächen. Eine echte Synergie lässt sich aus diesen frühen Daten jedoch noch nicht sicher ableiten, da kein Laroprovstat-Monotherapiearm in derselben Population vorlag und die Studie primär auf Sicherheit sowie Pharmakokinetik und Pharmakodynamik ausgelegt war.
Weitere klinische Daten wurden aus der PURSUIT-Studie vorgestellt, einer randomisierten, doppelblinden, internationalen Phase-II-Dosisfindungsstudie über zwölf Wochen bei Patienten mit Hypercholesterinämie unter Standardtherapie. Laroprovstat erreichte hier zusätzlich zu Statintherapie, mit oder ohne Ezetimib, eine LDL-C-Senkung von etwa 50 Prozent. Die Wirksamkeit wurde durch die Statinintensität nicht wesentlich beeinflusst; moderate und hochintensive Statintherapie zeigten vergleichbare zusätzliche Effekte. Auch in PURSUIT wurde ein Steady State nach etwa zwei Wochen erreicht, mit konsistenter Wirksamkeit über den weiteren Behandlungszeitraum. Bis zu 84 Prozent der Patienten unter Laroprovstat erreichten einen LDL-C-Zielwert von unter 70 mg/dl, verglichen mit 13 Prozent unter Statintherapie mit oder ohne Ezetimib. Zusätzlich wurden dosisabhängige Verbesserungen von ApoB und Lp(a) berichtet.
Das Sicherheitsprofil wurde in den vorgestellten Studien als günstig beschrieben. In PURSUIT waren unerwünschte Ereignisse zwischen Laroprovstat und Placebo ähnlich häufig: 38,2 Prozent in der Behandlungsgruppe gegenüber 32,6 Prozent unter Placebo. Es wurden keine relevanten Off-Target-Effekte identifiziert. Gleichzeitig betonte der Vortrag, dass trotz des gut belegten LDLR-PCSK9-Wirkprinzips offene Fragen bestehen. Dazu gehören die detaillierten intrazellulären Vorgänge nach Bildung des PCSK9-Laroprovstat-Komplexes sowie mögliche langfristige Effekte einer dauerhaften PCSK9-Hemmung, auch im Hinblick auf immunologische und inflammatorische Prozesse.
Zum Abschluss wurden laufende klinische Studien vorgestellt. Dazu gehören Phase-I-Studien bei Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung sowie bei Nierenfunktionsstörung, eine Studie zu Kombinationen mit Ezetimib, Rosuvastatin oder Bempedoinsäure, die AZURE-CHINA-Studie mit mehr als 400 Patient über 52 Wochen, die Phase-III-Studie AZURE-LDL mit 2.800 Patient an 404 Studienzentren über 56 Wochen sowie die AZURE-HeFH mit 405 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Besonders relevant für die künftige klinische Einordnung ist AZURE-Outcomes mit 15.100 Patient, die an mehr als 1.200 Standorten stattfindet. Diese Phase-III-Endpunktstudie untersucht kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit etablierter ASCVD oder hohem Risiko für ein erstes ASCVD-Ereignis.
1.3. Obicetrapib – ein neuer CETP-Inhibitor zur LDL-Cholesterinsenkung
Der Vortrag stellte Obicetrapib als neuen, oral verfügbaren CETP-Inhibitor vor und ordnete die Substanz als möglichen „Next Generation“-Vertreter einer früher kontrovers diskutierten Wirkstoffklasse ein. Der historische Hintergrund wurde dabei kurz aufgegriffen: Frühere CETP-Inhibitoren scheiterten aus unterschiedlichen, überwiegend substanzspezifischen Gründen. Torcetrapib zeigte relevante Off-Target-Effekte mit Blutdruckanstieg und erhöhter Mortalität, Dalcetrapib senkte LDL-C und ApoB kaum, Evacetrapib blieb in der Endpunktstudie ohne klinischen Nutzen, und Anacetrapib zeigte zwar eine 9-prozentige Reduktion schwerer koronarer Ereignisse, war aber durch Gewebeakkumulation im Fettgewebe limitiert. Für Obicetrapib wurde herausgestellt, dass die Substanz CETP besonders stark hemmt: 10 mg einmal täglich reduzieren die CETP-Aktivität um bis zu 98 bis 99 Prozent.
Ein Schwerpunkt lag auf den lipidmodifizierenden Effekten. In mehreren Phase-1- und Phase-2-Studien zeigte Obicetrapib 10 mg als Monotherapie konsistente LDL-C-Senkungen im Bereich von etwa 43 bis 51 Prozent. In den ROSE- und ROSE2-Studien wurde Obicetrapib zusätzlich zu hochintensiver Statintherapie, mit oder ohne Ezetimib, untersucht. In ROSE sank LDL-C unter Obicetrapib 10 mg um 50,8 Prozent. In ROSE2 betrug die LDL-C-Senkung 38,8 Prozent unter Obicetrapib 10 mg und 59,7 Prozent unter der Kombination aus Obicetrapib 10 mg und Ezetimib 10 mg. Auch weitere atherogene Lipoproteine wurden gesenkt: Non-HDL-C sank je nach Setting um 33,8 bis 54,0 Prozent, ApoB um 21,6 bis 35,0 Prozent. Zusätzlich wurden deutliche Senkungen von LDL-Partikeln und Lp(a) berichtet; Lp(a) wurde in den dargestellten Daten um 40,2 bis 56,5 Prozent gesenkt.
Ausführlich vorgestellt wurde die Phase-3-Studie BROADWAY. Eingeschlossen wurden 2.530 Patient mit ASCVD oder heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie an 188 Zentren in China, Europa, Japan und den USA. Die Patienten erhielten Obicetrapib 10 mg oder Placebo zusätzlich zu maximal tolerierter lipidsenkender Therapie. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert lag bei rund 98 mg/dl; mehr als 90 Prozent der Patienten erhielten Statine, etwa 27 Prozent Ezetimib. An Tag 84 senkte Obicetrapib LDL-C signifikant: Die Veränderung betrug -29,9 Prozent unter Obicetrapib gegenüber +2,7 Prozent unter Placebo; die placebokorrigierte Differenz lag bei -32,6 Prozent. Der Effekt blieb über ein Jahr erhalten: An Tag 365 betrug die LDL-C-Veränderung -25,3 Prozent unter Obicetrapib gegenüber -1,3 Prozent unter Placebo, entsprechend einer Differenz von -24,0 Prozent. Zusätzlich wurde Lp(a) an Tag 84 placebokorrigiert um median 33,5 Prozent reduziert; Triglyceride wurden um 7,8 Prozent gesenkt.
Das Sicherheitsprofil in BROADWAY war vergleichbar mit Placebo. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse traten bei 59,8 Prozent unter Obicetrapib und 60,8 Prozent unter Placebo auf. Studienmedikamentbezogene unerwünschte Ereignisse wurden bei 4,5 Prozent bzw. 4,6 Prozent berichtet. Unerwünschte Ereignisse, die zum Absetzen der Studie führten, waren unter Obicetrapib nicht häufiger als unter Placebo: 4,0 Prozent gegenüber 5,1 Prozent. Auch schwere unerwünschte Ereignisse waren ähnlich verteilt: 12,5 Prozent unter Obicetrapib gegenüber 13,9 Prozent unter Placebo. Vor dem Hintergrund früherer CETP-Inhibitoren wurde außerdem betont, dass Obicetrapib in gepoolten Daten keinen relevanten Effekt auf systolischen oder diastolischen Blutdruck zeigte.
Weitere Daten betrafen die BROOKLYN-Studie bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie. In dieser randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studie wurden 354 Patient mit HeFH und LDL-C mindestens 70 mg/dl trotz maximal tolerierter lipidsenkender Therapie eingeschlossen. 236 Patienten erhielten Obicetrapib 10 mg, 118 Placebo. Primärer Endpunkt war die prozentuale LDL-C-Veränderung bis Tag 84; weitere Endpunkte umfassten LDL-C an Tag 365, andere Lipidparameter und den Anteil der Patienten, die einen LDL-C-Wert unter 100 mg/dl erreichten.
Klinisch besonders relevant ist auch die TANDEM-Studie zur Fixkombination aus Obicetrapib 10 mg und Ezetimib 10 mg. In diese Phase-3-Studie wurden 407 Patient eingeschlossen, die trotz stabiler maximal tolerierter lipidsenkender Therapie ein LDL-C von mindestens 70 mg/dl aufwiesen. Die Fixkombination senkte LDL-C am stärksten: gegenüber Placebo um 48,6 Prozent, gegenüber Ezetimib allein um 27,9 Prozent und gegenüber Obicetrapib allein um 16,8 Prozent. Obicetrapib allein senkte LDL-C gegenüber Placebo um 31,9 Prozent. Die Daten sprechen dafür, dass die Kombination aus CETP-Hemmung und Ezetimib eine relevante zusätzliche LDL-C-Senkung ermöglichen kann.
Zum Schluss wurde das laufende klinische Programm eingeordnet. Die wichtigste offene Frage ist, ob die ausgeprägten Lipideffekte von Obicetrapib auch zu einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse führen. Diese Frage soll vor allem die PREVAIL-Studie beantworten. Sie untersucht Obicetrapib 10 mg bei 9.541 Patient mit etablierter ASCVD und nicht ausreichend kontrollierten LDL-C-Werten trotz maximal tolerierter lipidsenkender Therapie. Der primäre Endpunkt ist ein 4-Punkt-MACE aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall und nicht-elektiver koronarer Revaskularisation.
1.4. Bempedoinsäure: Was gibt es Neues?
Der Vortrag stellte neue Daten zur Bempedoinsäure nach CLEAR Outcomes vor und rückte dabei vor allem Real-World-Effektivität, Monotherapie-Daten, neue mechanistische Befunde sowie Sicherheitsaspekte in den Fokus. Real-World-Daten bestätigen, dass Bempedoinsäure im klinischen Alltag eine LDL-C-Senkung von mindestens etwa 20 Prozent erreichen kann – konsistent mit den Effekten aus randomisierten Studien. Eine retrospektive Kohortenanalyse verglich Bempedoinsäure mit Ezetimib zusätzlich zu moderat dosierter Statintherapie. Dabei war Bempedoinsäure mit einem signifikant geringeren Risiko für den kombinierten kardiovaskulären Endpunkt assoziiert: 16,7 Prozent gegenüber 22,8 Prozent unter Ezetimib; das relative Risiko lag bei 0,73, das 95-Prozent-Konfidenzintervall bei 0,63 bis 0,84. Ergänzend wurden Post-hoc-Daten aus CLEAR Outcomes vorgestellt, nach denen Bempedoinsäure auch ohne begleitende lipidsenkende Therapie wirksam und sicher war und bei statinintoleranten Patient MACE reduzieren konnte.
Ein wichtiger klinischer Gegenpunkt war die ES-BempedACS-Studie bei Patient nach akutem Koronarsyndrom. In dieser pragmatischen, randomisierten Studie führte die Ergänzung von Bempedoinsäure zu Statin plus Ezetimib zwar zu einer sicheren Dreifachtherapie, erhöhte aber nach acht Wochen nicht den Anteil der Patient, die den LDL-C-Zielwert von unter 55 mg/dl erreichten. Auch bei Non-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden zeigte sich kein zusätzlicher Effekt gegenüber der Doppeltherapie: Die Non-HDL-C-Senkung betrug 49,0 ± 25,4 unter Dreifachtherapie gegenüber 49,1 ± 31,2 unter Doppeltherapie; bei den Triglyzeriden 14,9 ± 36,9 gegenüber 16,8 ± 36,0. Eine der wahrscheinlichsten Erklärungen für diese überraschenden Ergebnisse ist, dass die Einhaltung der Behandlung während der Studie nicht überprüft wurde.
Neben der klinischen Wirksamkeit wurden neue mechanistische Daten vorgestellt. Eine Arbeit aus Cell Metabolism zeigte, dass Bempedoinsäure direkt an PPARα bindet und dessen aktive Konformation stabilisiert. Damit könnte die Substanz zusätzlich zur ACLY-Hemmung PPARα-abhängige metabolische Netzwerke aktivieren, einschließlich einer Steigerung der Fettsäureoxidation. Der Vortrag stellte damit die Frage, ob diese zusätzlichen Mechanismen zur kardiovaskulären Prävention beitragen und künftig klinisch relevant werden könnten.
Breiten Raum nahmen neue Sicherheits- und Spezialaspekte ein. Eine Analyse aus CLEAR Outcomes zeigte bei statinintoleranten Patient mit hohem kardiovaskulärem Risiko oder manifester kardiovaskulärer Erkrankung ein niedrigeres Risiko für venöse Thromboembolien: Über eine mediane Nachbeobachtungszeit von 40,6 Monaten traten 106 VTE-Ereignisse auf, davon 39 unter Bempedoinsäure und 67 unter Placebo; die Hazard Ratio betrug 0,58, das 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,39 bis 0,86. Für ältere Patient wurden Real-World-Daten aus dem REALIST-Register vorgestellt: Bei 54 Patient über 81 Jahre blieben Nierenfunktion und Leberenzyme über 52 Wochen stabil. Die Harnsäure stieg jedoch signifikant von 5,9 ± 2,7 mg/dl auf 6,8 ± 2,8 mg/dl.
Die Harnsäureproblematik wurde insgesamt als relevanter Punkt für die Praxis eingeordnet. Bempedoinsäure kann die Harnsäure über eine Hemmung von OAT2 und OAT3 im Mittel um 0,73 mg/dl erhöhen. Real-World-Daten zeigten im Vergleich zu Ezetimib häufiger laborchemische Hyperurikämien; die Hazard Ratio lag bei 1,94, das 95-Prozent-Konfidenzintervall bei 1,58 bis 2,37. Gleichzeitig übersetzte sich dies in dieser Analyse nicht in eine vermehrte Anwendung von Gichtmedikamenten. In einer Post-hoc-Analyse aus CLEAR Outcomes war die Gichtinzidenz bei Patienten mit harnsäuresenkender Begleitmedikation niedriger. Für die Praxis ergibt sich daraus weniger ein grundsätzliches Sicherheitsbedenken als vielmehr die Notwendigkeit, Harnsäurewerte und Gichtrisiko gezielt mitzudenken.
2. Teil: Erhöhtes Lipoprotein(a)
2.1. Pelacarsen – Antisense Oligonukleotid, dass die Synthese von Apo(a) hemmt
Der Vortrag stellte Pelacarsen als spezifisch Lp(a)-senkende Therapie vor. Pelacarsen ist ein GalNAc-konjugiertes Antisense-Oligonukleotid der zweiten Generation, das in Hepatozyten aufgenommen wird und dort an die apo(a)-mRNA bindet. Über RNase-H1 wird die mRNA gespalten, die Apo(a)-Proteinsynthese gehemmt und dadurch die Bildung von Lipoprotein(a) reduziert. In der Präsentation wurde Pelacarsen mit einer Lp(a)-Senkung von etwa 80 Prozent eingeordnet.
In der Phase-II-Dosisfindungsstudie bei 286 Patient mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung und Lp(a)-Werten von mindestens 60 mg/dl beziehungsweise 150 nmol/l zeigte Pelacarsen eine dosisabhängige Senkung von Lp(a). Nach sechs Monaten lag die Reduktion bei -35 Prozent unter 20 mg alle vier Wochen, -56 Prozent unter 40 mg alle vier Wochen, -58 Prozent unter 20 mg alle zwei Wochen, -72 Prozent unter 60 mg alle vier Wochen und -80 Prozent unter 20 mg einmal wöchentlich; unter Placebo betrug die Veränderung -6 Prozent. Zusätzlich wurden oxidierte Phospholipide auf Apo(a) und ApoB gesenkt; die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Reaktionen an der Injektionsstelle.
Ein Schwerpunkt des Vortrags waren die Daten der Lp(a)FRONTIERS-APHERESIS-Studie. Diese randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie wurde in Deutschland durchgeführt und untersuchte, ob Pelacarsen die Notwendigkeit wöchentlicher Lipoproteinapheresen reduzieren kann. Eingeschlossen wurden 51 Patient mit manifester ASCVD und isoliert erhöhtem Lp(a), die bereits regelmäßig Apherese erhielten. 26 Patient erhielten Pelacarsen 80 mg alle vier Wochen, 25 Placebo. Die Patienten waren deutlich vorerkrankt: 78,4 Prozent hatten einen Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, 92,2 Prozent eine koronare Herzkrankheit, 19,6 Prozent eine pAVK und 11,8 Prozent einen ischämischen Schlaganfall. Der mediane Lp(a)-Ausgangswert lag bei 84 mg/dl beziehungsweise 180 nmol/l, LDL-C war mit median 1,6 mmol/l bereits gut kontrolliert.
Pelacarsen reduzierte die Notwendigkeit der Lipoproteinapherese deutlich. Die mittlere normalisierte Rate durchgeführter Apheresesitzungen über 52 Wochen betrug 0,16 unter Pelacarsen gegenüber 0,93 unter Placebo. Dies entsprach einer Reduktion der Apherese-Notwendigkeit um 99,4 Prozent; die Odds Ratio lag bei 0,006, das 95-Prozent-Konfidenzintervall bei 0,003 bis 0,013, der p-Wert bei <0,0001. Gleichzeitig sank Lp(a) in Woche 52 placebokorrigiert um 72 Prozent in mg/dl und um 77 Prozent in nmol/l. Auch die Beendigung der Apherese wurde unter Pelacarsen deutlich häufiger erreicht. 73,1 Prozent der Patienten konnten die Lipoproteinapherese für mindestens 24 Wochen beenden, gegenüber 0 Prozent unter Placebo. Die mediane Zeit bis zur Beendigung der Apherese betrug 6,1 Wochen. Eine komplette Beendigung der Apherese von Woche 12 bis Woche 52 erreichten 69,2 Prozent unter Pelacarsen, ebenfalls gegenüber 0 Prozent unter Placebo. Das Sicherheitsprofil war insgesamt durch Injektionsstellenreaktionen geprägt. Mindestens ein unerwünschtes Ereignis trat bei 100 Prozent unter Pelacarsen und 92,0 Prozent unter Placebo auf; schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren mit jeweils 26,9 Prozent versus 24,0 Prozent ähnlich häufig. Es wurden keine schwerwiegenden studienmedikamentbezogenen Ereignisse berichtet. Erytheme an der Injektionsstelle traten unter Pelacarsen bei 38,5 Prozent auf, unter Placebo bei 0 Prozent. Als Limitationen der Studie wurden die kleine Fallzahl, die Studiendauer von nur einem Jahr, die rein deutsche Studienpopulation mit ausschließlich kaukasischen Patienten und die eingeschränkte Verblindung genannt. Zum Schluss wurden laufende Studien eingeordnet. Lp(a)FRONTIERS CAVS untersucht bei 502 Patient weltweit, davon 54 in Deutschland, ob Pelacarsen die Progression einer kalzifizierenden Aortenklappenstenose beeinflussen kann. Besonders wichtig ist Lp(a)HORIZON, die große kardiovaskuläre Endpunktstudie mit 8.323 randomisierten Patienten weltweit, davon 1.017 in Deutschland. Eingeschlossen wurden Patienten mit bestehender kardiovaskulärer Erkrankung und Lp(a) von mindestens 70 mg/dl. Der primäre Endpunkt ist ein erweiterter MACE-Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall und akuter koronarer Revaskularisation mit Hospitalisierung.
2.2. Olpasiran – siRNA, die die Synthese von Apo(a) hemmt
Der Vortrag stellte Olpasiran als spezifisch Lp(a)-senkende RNA-basierte Therapie vor. Ausgangspunkt war der klinische Bedarf: Lp(a) wurde als eigenständiger atherogener Risikofaktor eingeordnet, wobei ein Lp(a)-Partikel als etwa sechsmal atherogener als ein LDL-Partikel beschrieben wurde.
Olpasiran ist eine GalNAc-konjugierte siRNA gegen Apo(a)-mRNA. Die Substanz wird subkutan appliziert und über den Asialoglykoprotein-Rezeptor gezielt in Hepatozyten aufgenommen. Dort wird der antisense-Strang in den RNA-induced silencing complex geladen, bindet an Apo(a)-mRNA und führt zu deren Abbau. Dadurch wird die Translation von Apo(a) verhindert und die Lp(a)-Bildung gesenkt. Die Halbwertszeit im Plasma wurde mit 3 bis 5 Stunden angegeben; die funktionelle Wirkung hält jedoch deutlich länger an. In OCEAN(a)-DOSE wurde eine persistierende Lp(a)-Suppression teils über mehr als sechs Monate nach der letzten Gabe beschrieben. Als typisches Dosierungsintervall wurde eine subkutane Gabe etwa alle zwölf Wochen genannt.
Im Mittelpunkt der klinischen Daten stand OCEAN(a)-DOSE. In der Studie wurden Patienten mit erhöhter Lp(a)-Konzentration und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung untersucht. Die gepoolten Olpasiran-Arme umfassten 227 Patient, der Placeboarm 54 Patient. Das mittlere Alter lag bei 61,6 Jahren unter Olpasiran und 63,4 Jahren unter Placebo; etwa ein Drittel waren Frauen. Die meisten Patienten hatten eine koronare Herzerkrankung, 91 Prozent in der Olpasiran und 93 Prozent in der Placebo Gruppe. Ein Myokardinfarkt in der Vorgeschichte lag bei 27 Prozent beziehungsweise 37 Prozent vor, eine periphere arterielle Erkrankung bei 12 Prozent beziehungsweise 6 Prozent und eine zerebrovaskuläre Erkrankung bei 20 Prozent beziehungsweise 22 Prozent.
Die Patienten waren bereits umfassend lipidsenkend behandelt. Zu Studienbeginn erhielten 89 Prozent der Patient in den gepoolten Olpasiran-Armen und 83 Prozent im Placeboarm ein Statin. Ezetimib wurde bei 55 Prozent beziehungsweise 41 Prozent eingesetzt, PCSK9-Inhibitoren bei 24 Prozent beziehungsweise 22 Prozent. Der mediane Lp(a)-Ausgangswert lag bei 261 nmol/l unter Olpasiran und 246 nmol/l unter Placebo. LDL-C war mit median 68 mg/dl beziehungsweise 65 mg/dl bereits relativ gut kontrolliert; ApoB lag bei 68 mg/dl beziehungsweise 63 mg/dl.
Olpasiran führte in OCEAN(a)-DOSE zu einer starken und anhaltenden Lp(a)-Senkung. Die 10-mg-Dosis alle zwölf Wochen reduzierte Lp(a) im Studienverlauf typischerweise um etwa 60 bis 75 Prozent. Mit 75 mg alle zwölf Wochen wurden Reduktionen um etwa 90 bis 97 Prozent erreicht, mit 225 mg alle zwölf Wochen lag die Senkung überwiegend bei etwa 97 bis 100 Prozent. Im Vortrag wurde die maximale beziehungsweise typische Lp(a)-Senkung durch Olpasiran mit 98 Prozent angegeben. Zusätzlich wurde eine parallele LDL-C-Senkung von mehr als 20 Prozent erwähnt. In den Waterfall-Daten wurde hervorgehoben, dass unter Olpasiran keine paradoxen Lp(a)-Anstiege beobachtet wurden.
Das Sicherheitsprofil wurde als insgesamt günstig beschrieben. In OCEAN(a)-DOSE wurden vor allem Rötungen an der Injektionsstelle, milde grippeähnliche Symptome und selten Transaminasenerhöhungen genannt. Damit entspricht das Sicherheitsprofil dem im Vortrag formulierten Fazit: lokale Reaktionen und milde systemische Symptome stehen im Vordergrund, während schwerwiegende Sicherheitssignale in den dargestellten Daten nicht hervorgehoben wurden.
Zur klinischen Einordnung wurden die laufenden Endpunktstudien dargestellt. OCEAN(a)-Outcomes ist die zentrale Phase-III-kardiovaskuläre Endpunktstudie; sie ist ereignisgetrieben. Das Studienende war ursprünglich für Ende 2027 geplant, wird nun aber mit März 2028 erwartet, da weniger Ereignisse als erwartet auftreten. Eine mögliche Zulassung wird deshalb nicht vor 2029 erwartet. Zusätzlich läuft OCEAN(a)-Pre-Event als Phase-III-Studie bei Personen mit erhöhtem ASCVD-Risiko ohne kardiovaskuläres Ereignis in der Vorgeschichte. Die Studie ist randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, international und multizentrisch angelegt; geplant sind etwa 11.000 Teilnehmende, der Abschluss wird ungefähr für 2031 erwartet.
2.3. Muvalaplin – erster oraler Lp(a)-Hemmer mit vielversprechenden Phase-II-Daten
Der Vortrag stellte Muvalaplin als ersten oral verfügbaren, spezifisch zur Lp(a)-Senkung entwickelten Small-Molecule-Ansatz vor. Im Unterschied zu RNA-basierten Therapien setzt Muvalaplin nicht an der apo(a)-Synthese an, sondern an der Bildung des Lp(a)-Partikels. Die Substanz bindet an die KIV7- und KIV8-Domänen von Apo(a) und verhindert dadurch die Bindung von Apo(a) an ApoB-100. Damit soll die Assemblierung von Lp(a) aus LDL-Partikel und Apo(a) blockiert werden. Im Vortrag wurde zugleich als offene Frage markiert, was mit oxidierten Phospholipiden auf freiem Apo(a) geschieht.
Ein Schwerpunkt waren die klinischen Daten aus der randomisierten Phase-II-Studie KRAKEN. Eingeschlossen wurden Erwachsene ab 40 Jahren mit Lp(a)-Werten von mindestens 175 nmol/l und hohem kardiovaskulärem Risiko. Insgesamt wurden 233 Patient:innen randomisiert: 34 auf Muvalaplin 10 mg, 64 auf 60 mg, 68 auf 240 mg und 67 auf Placebo. Die Behandlung erfolgte oral einmal täglich über zwölf Wochen. Die meisten Patient:innen schlossen die Studie ab; in den Muvalaplin-Gruppen kam es nur zu wenigen Abbrüchen.
Muvalaplin senkte Lp(a) deutlich und dosisabhängig. In der Auswertung mit dem intakten Lp(a)-Assay wurde eine maximale Reduktion von bis zu 85,8 beziehungsweise 86 Prozent berichtet. In einem apo(a)-basierten Assay lag die maximale Senkung bei etwa 68,9 beziehungsweise 70 Prozent. Der Vortrag hob damit auch hervor, dass die gemessene Effektgröße vom verwendeten Assay abhängt. Hintergrund ist der spezifische Wirkmechanismus von Muvalaplin, der die Bildung intakter Lp(a)-Partikel hemmt.
Neben Lp(a) wurden auch klassische Lipidparameter betrachtet. In der Phase-II-Studie zeigte sich unter Muvalaplin eine Senkung von LDL-C. Die placebokorrigierte prozentuale LDL-C-Veränderung lag je nach Dosierung bei etwa -15,7 Prozent unter 10 mg, -8,6 Prozent unter 60 mg und -23,5 Prozent unter 240 mg. Für Gesamtcholesterin wurden ebenfalls moderate Senkungen berichtet.
Das Sicherheitsprofil wurde insgesamt als günstig dargestellt. Therapiebedingte unerwünschte Ereignisse traten unter Muvalaplin in den drei Dosierungen bei 55,9 Prozent, 34,9 Prozent und 55,9 Prozent auf, unter Placebo bei 55,2 Prozent. Als behandlungsbezogen eingeschätzte unerwünschte Ereignisse wurden bei 5,9 Prozent unter 10 mg, 14,3 Prozent unter 60 mg, 14,7 Prozent unter 240 mg und 14,9 Prozent unter Placebo berichtet. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten in allen Gruppen vereinzelt auf; Todesfälle wurden nicht berichtet. Behandlungsabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse wurden vor allem in der 240-mg-Gruppe beobachtet.
Ein weiterer wichtiger Punkt war die Frage, ob durch die Hemmung der Lp(a)-Assemblierung freies, nicht an ApoB gebundenes Apo(a) ansteigt und welche klinische Bedeutung dies haben könnte. In einer explorativen Post-hoc-Analyse wurden Proben aus der Phase-II-Studie untersucht. Nach zwölf Wochen stieg ungebundenes Apo(a) unter Muvalaplin an, während intaktes Lp(a) und Gesamt-Apo(a) abnahmen. In den Gruppen mit 60 mg und 240 mg lagen sowohl intaktes Lp(a) als auch ungebundenes Apo(a) nach Behandlung unter 75 nmol/l. Wichtig für die klinische Einordnung: Der Anstieg von ungebundenem Apo(a) korrelierte nicht mit Veränderungen von Biomarkern für kardiovaskuläres oder renales Risiko, darunter Serumkreatinin, eGFR, hsCRP und Plasminogenaktivität.
2.4. Lepodisiran – langwirksame siRNA-Therapie zur gezielten Senkung von Lp(a)
Der Vortrag stellte Lepodisiran als siRNA-basierte, spezifisch Lp(a)-senkende Therapie vor. Lepodisiran, früher LY3819469, richtet sich gegen Apo(a)-mRNA und wurde als nicht-kanonische tetraloop Dicer-Substrat-siRNA beschrieben. Wie andere GalNAc-gekoppelte RNA-Therapien zielt die Substanz auf die hepatische Produktion von Apo(a) und damit auf die Bildung von Lipoprotein(a). Im Mittelpunkt standen die Phase-I-Daten, die Phase-II-Dosisfindungsstudie ALPACA sowie die laufende kardiovaskuläre Endpunktstudie ACCLAIM-Lp(a).
In der Phase-I-Studie wurden 48 Teilnehmende ohne kardiovaskuläre Erkrankung und mit Lp(a)-Werten von mindestens 75 nmol/l beziehungsweise 30 mg/dl untersucht. Es handelte sich um eine Single-Ascending-Dose-Studie. Die Lp(a)-Ausgangswerte lagen im Median zwischen 78 und 167 nmol/l. Lepodisiran führte dosisabhängig zu einer deutlichen maximalen medianen Lp(a)-Senkung: je nach Dosis wurden Reduktionen von -5 Prozent, -41 Prozent, -59 Prozent, -76 Prozent, -90 Prozent, -96 Prozent und -97 Prozent berichtet. Besonders hervorgehoben wurde die lange Wirkdauer: In der höchsten Dosis war auch an Tag 337, also nach fast einem Jahr, noch eine Lp(a)-Senkung von 94 Prozent nachweisbar. Es gab ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis, das mit Lepodisiran nicht assozziert war, eine Gesichtsverletzung nach einem Fahrradsturz 141 Tage nach Injektion. Bei drei Teilnehmenden traten vorübergehende CK-Erhöhungen auf mehr als das Fünffache des oberen Normwerts auf, die beim nächsten Besuch wieder normalisiert waren.
Ein zentraler Teil des Vortrags waren die Phase-II-Daten aus der ALPACA-Studie. Eingeschlossen wurden 320 Patient:innen mit kardiovaskulärer Erkrankung, familiärer Hypercholesterinämie oder Diabetes und Lp(a)-Werten von mindestens 175 nmol/l. Die Auswertungen wurden placebokorrigiert dargestellt. Am primären Endpunkt, Tag 180, zeigte Lepodisiran eine ausgeprägte und dosisabhängige Lp(a)-Senkung. Genannt wurden Reduktionen von -40,8 Prozent, -75,2 Prozent, -77,2 Prozent, -88,5 Prozent, -93,9 Prozent und -94,8 Prozent, abhängig von Dosis und Dosierungsschema. Damit erreichte Lepodisiran in Phase II eine Lp(a)-Senkung im Bereich der stärksten derzeit untersuchten pharmakologischen Ansätze.
Neben Lp(a) wurden auch weitere Lipidparameter betrachtet. Für ApoB wurden in ALPACA placebokorrigierte Reduktionen von -15,5 Prozent, -14,1 Prozent und -12,9 Prozent berichtet. Der Vortrag stellte Lepodisiran zudem in den Vergleich mit anderen Lp(a)-senkenden Substanzen wie Pelacarsen, Olpasiran und Muvalaplin. Dabei wurde herausgestellt, dass mehrere Wirkprinzipien in Entwicklung sind, die Lp(a) robust senken, sich aber in Mechanismus, Applikationsweg und Dosierungsintervall unterscheiden.
Das Sicherheitsprofil in ALPACA wurde insgesamt als günstig eingeordnet. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Lepodisiran waren vor allem lokale Reaktionen wie Erythem, Schmerzen oder Juckreiz an der Injektionsstelle. Diese wurden überwiegend als mild beschrieben. Keines der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse stand im Zusammenhang mit Lepodisiran. Ein Todesfall trat auf; dieser wurde auf eine koronare Herzerkrankung zurückgeführt.
Für die klinische Einordnung ist die laufende Endpunktstudie ACCLAIM-Lp(a) entscheidend. Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie untersucht, ob Lepodisiran bei Erwachsenen mit erhöhtem Lp(a) und etablierter ASCVD oder erhöhtem Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis MACE reduziert. Geplant sind 17.300 Teilnehmende. Eingeschlossen werden Patient:innen mit Lp(a) mindestens 175 nmol/l und entweder vorausgegangenem ASCVD-Ereignis oder Revaskularisation ab 18 Jahren oder, ab 55 Jahren, mit dokumentierter KHK, Karotisstenose oder pAVK, familiärer Hypercholesterinämie oder einer Kombination von Hochrisikofaktoren. Lepodisiran wird subkutan alle sechs Monate verabreicht. Primärer Endpunkt ist ein 4-Punkt-MACE aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem ischämischem Schlaganfall und dringender koronarer Revaskularisation. Das geschätzte Studienende wurde mit März 2029 angegeben.
Es wird deutlich, dass sich zahlreiche sehr vielversprechende Wirkstoffe zur Senkung von LDL-C und Lp(a) in der klinischen Entwicklung befinden. Die Ergebnisse der laufenden Endpunktstudien werden in den kommenden ein bis fünf Jahren mit großem Interesse erwartet.
Autorin: Prof. Dr. Ioanna Gouni-Berthold
Der Bericht basiert auf einer Veranstaltung, durchgeführt von der D•A•CH-Gesellschaft Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen e. V. am 12.06.2026.
Die hier dargestellten Meinungen sind die der Referenten und nicht notwendigerweise die der D•A•CH-Gesellschaft Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Die Veranstaltung wurde unterstützt von den Firmen Amgen und Lilly.
Das Programm des Meetings kann hier nachgelesen werden.