Mai 2019 – Triglyzerid-senkende genetische Varianten der Lipoprotein-Lipase (LPL) und Low-density-lipoprotein-Cholesterin (LDL-C)-senkende genetische Varianten des LDL-Rezeptors sind mit einem ähnlich verringerten Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) verknüpft, wenn man das Risiko pro gesenkter Apolipoprotein-B-Einheit betrachtet. Der klinische Nutzen einer Triglyzerid-Senkung sowie einer LDL-C-Reduktion könnte daher proportional zu den absoluten Veränderungen in Apolipoprotein B (ApoB) sein. Zu diesem im Journal of the American Medical Association veröffentlichtem Ergebnis kommen Professor Brian Ference und seine Co-Autoren mit einer Reihe Mendelscher Randomisierungsstudien.
Die Wissenschaftler untersuchten Mutationen im Gen der Lipoprotein-Lipase (LPL). LPL spielt eine wichtige Rolle im Triglyzerid (TG)-Stoffwechsel und ist Angriffspunkt einiger TG-senkender Therapien. Mutationen im LPL-Gen und die daraus resultierenden erhöhten TG-Spiegel wurden bereits mit einem erhöhten KHK-Risiko in Verbindung gebracht. Aber wie dies funktional miteinander zusammenhängt, konnte noch nicht vollständig geklärt werden. Die Autoren untersuchten nun den genetischen Score von Varianten im LPL-Gen, um die Verbindung zwischen TG und KHK-Risiko zu verstehen. Als Vergleich und Kontrolle analysierten sie den genetischen Score von Varianten des LDL-Rezeptor(LDLR)-Gens, die mit erhöhten LDL-Cholesterin-Werten und einem erhöhten KHK-Risiko verbunden sind.
VLDL-Partikel genauso atherogen wie LDL-Partikel
Ference und seine Kollegen analysierten die Daten von 654.783 Personen, bei 91.129 lag eine KHK vor. Dabei fanden sie heraus, dass sowohl die LPL- als auch die LDLR-Varianten mit einem geringeren Risiko für eine KHK verbunden sind. Um zu verstehen, wie diese genetischen Varianten die Anzahl und Zusammensetzung der Lipoprotein-Partikel beeinflussen, untersuchten die Wissenschaftler wie sie mit den ApoB-Werten verknüpft sind. ApoB ist ein Maß für die Partikelanzahl, denn dieses Oberflächenmolekül kommt im Verhältnis 1:1 auf jedem VLDL- und jedem LDL-Partikel vor. Um ein einheitliches Maß zu haben, beurteilten sie das KHK-Risiko für die genetischen LPL- und LDLR-Varianten deshalb pro verringerter ApoB Einheit. Nach dieser Standardisierung stellten die Autoren fest, dass die Verbindung zwischen KHK-Risiko und den Varianten im LPL- oder LDLR-Gen gleich stark war. Damit liefern die Forscher den ersten Hinweis darauf, dass VLDL-Partikel genauso atherogen sind wie LDL-Partikel. Außerdem kommen sie zu dem Schluss, dass das Risiko von ApoB beinhaltenden Lipoproteinen eher von der zirkulierenden Konzentration dieser Partikel abhängt als von der Menge an Cholesterin oder TG, die sie transportieren. Sie vermuten daher, dass der klinische Nutzen von gesenkten TG- und LDL-C-Werten proportional zu den absoluten Veränderungen in ApoB ist.
Originalarbeit: Association of Triglyceride-Lowering LPL Variants and LDL-C-Lowering LDLR Variants With Risk of Coronary Heart Disease. Ference BA, Kastelein JJP, Ray KK, Ginsberg HN, Chapman MJ, Packard CJ, Laufs U, Oliver-Williams C, Wood AM, Butterworth AS, Di Angelantonio E, Danesh J, Nicholls SJ, Bhatt DL, Sabatine MS, Catapano AL. JAMA. 2019 Jan 29;321(4):364-373. DOI: 10.1001/jama.2018.20045