Ein Forscherteam um Privatdozent Dr. Jes-Niels Boeckel am Universitätsklinikum Leipzig konnte in einem Lipodystrophie- und Atherosklerose-Mausmodell zeigen, dass Leptin eine gefäßschützende Wirkung hat. Erhielten die erkrankten Mäuse Leptin, wiesen sie weniger Plaques auf. Außerdem waren in den Plaques Endothelzellen reduziert, die mesenchymale Gene exprimieren. Das schützt die Barrierefunktion des Endothels.
Lipodystrophie-Syndrome (LD) sind sehr seltene und heterogene Erkrankungen. Sie zeichnen sich durch einen Mangel an Unterhaut-Fettgewebe oder dessen Fehlverteilung und die damit verbundenen Stoffwechselstörungen aus. LD wird mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht, wobei die genaue ursächliche Mutation das individuelle Risiko beeinflusst. Die Patienten leiden auch an einer beschleunigten Atherosklerose. Durch den reduzierten Fettgewebe-Anteil haben sie weniger Leptin, ein Signalmolekül des Fettgewebes. Es ist an der Steuerung von Hunger- und Sättigungsgefühl beteiligt. Eine derzeit vielversprechende therapeutische Option für Patienten mit LD ist die Behandlung mit rekombinantem Leptin (Metreleptin), die zu einem geringeren Sterberisiko führt. Außerdem senkt die Gabe von Metreleptin die Triglyzeridwerte und erleichtert die Kontrolle des Blutzuckerspiegels.
Leptin-Behandlung reduziert Plaques
In einem Mausmodell zur Lipodystrophie untersuchten Boeckel und sein Team, wie sich die Gabe von Leptin auf den Übergang von Endothelzellen zu Mesenchymzellen (EndMT) auswirkt. EndMT ist ein Vorgang, der die funktionellen Eigenschaften von Endothelzellen beeinträchtigt und die Atherogenese fördert. Sie fanden heraus, dass sich die Leptinbehandlung direkt auf die Endothelzellen auswirkt: Sie reduzierte die Durchlässigkeit der Endothelzellen, Entzündungen bildeten sich zurück und weniger Endothelzellen wandelten sich zu Mesenchymzellen um. Außerdem sammelten sich weniger Makrophagen in atherosklerotischen Läsionen und die Ausbreitung atherosklerotischer Plaques.
Wachstumsfaktor GDF15 als molekularer Vermittler
Um lösliche Signalmoleküle zu identifizieren, die durch Leptin reguliert werden und vermutlich die Wirkung von Leptin in den Blutgefäßen vermitteln, führten die Wissenschaftler ein Screening von Signalmolekülen im Serum von Patienten mit LD durch. Sie fanden Hinweise, dass die Gefäßerkrankung bei LD durch den Wachstumsfaktor GDF15 vermittelt wird. Hemmten sie GDF15 mit Leptin, verringerte sich die durch das Plasma von Patienten mit LD ausgelöste Induktion von EndMT. Die Autoren schlussfolgern, dass GDF15 beim Menschen mit Atherosklerose zusammenhängt und bei EndMT sowie LD erhöht ist, was durch die Gabe von Leptin gehemmt werden kann.
Originalpublikation: Stürzebecher PE, Kralisch S, Schubert MR, et al. Leptin treatment has vasculo-protective effects in lipodystrophic mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022;119(40):e2110374119.
DOI: 10.1073/pnas.2110374119